ข้อมูล

12.13: การพัฒนาข้อต่อ - ชีววิทยา

12.13: การพัฒนาข้อต่อ - ชีววิทยา


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

วัตถุประสงค์การเรียนรู้

  • อธิบายกระบวนการทั้งสองที่ mesenchyme สามารถก่อให้เกิดกระดูกได้
  • อภิปรายกระบวนการที่เกิดข้อต่อของแขนขา

ข้อต่อเกิดขึ้นระหว่างการพัฒนาของตัวอ่อนร่วมกับการก่อตัวและการเจริญเติบโตของกระดูกที่เกี่ยวข้อง หลังคลอด เมื่อกระดูกกะโหลกศีรษะเติบโตและขยายใหญ่ขึ้น ช่องว่างระหว่างพวกมันจะลดความกว้างลง และกระหม่อมจะลดลงไปจนถึงการเย็บข้อต่อซึ่งกระดูกจะรวมกันเป็นชั้นแคบๆ ของเนื้อเยื่อเกี่ยวพันที่มีเส้นใย

กระดูกที่สร้างฐานและบริเวณใบหน้าของกะโหลกศีรษะจะพัฒนาผ่านกระบวนการสร้างกระดูกเอนโดคอนดรัล ในกระบวนการนี้ mesenchyme จะสะสมและแยกความแตกต่างออกเป็นกระดูกอ่อนไฮยาลิน ซึ่งเป็นแบบจำลองของกระดูกในอนาคต จากนั้น แบบจำลองกระดูกอ่อนไฮยาลีนจะค่อยๆ เคลื่อนตัวไปแทนที่โดยกระดูกในช่วงเวลาหลายปี mesenchyme ระหว่างกระดูกที่กำลังพัฒนาเหล่านี้จะกลายเป็นเนื้อเยื่อเกี่ยวพันที่มีเส้นใยของข้อต่อรอยประสานระหว่างกระดูกในบริเวณเหล่านี้ของกะโหลกศีรษะ

กระบวนการคล้ายคลึงกันของขบวนการสร้างกระดูกเอ็นโดคอนดรอลทำให้เกิดกระดูกและข้อต่อของแขนขา แขนขาเริ่มแรกพัฒนาเป็นตาของกิ่งเล็กๆ ที่ปรากฏที่ด้านข้างของตัวอ่อนในช่วงปลายสัปดาห์ที่สี่ของการพัฒนา เริ่มต้นในช่วงสัปดาห์ที่ 6 ขณะที่กิ่งก้านแต่ละข้างเติบโตและยาวขึ้น พื้นที่ของมีเซนไคม์ภายในตาเริ่มแยกความแตกต่างออกเป็นกระดูกอ่อนไฮยาลีนซึ่งจะสร้างแบบจำลองสำหรับกระดูกแต่ละชิ้นในอนาคต ข้อต่อของไขข้อจะเกิดขึ้นระหว่างแบบจำลองกระดูกอ่อนที่อยู่ติดกันในบริเวณที่เรียกว่า ข้อต่ออินเตอร์โซน. เซลล์ที่อยู่ตรงกลางของบริเวณ interzone นี้จะได้รับการตายของเซลล์เพื่อสร้างช่องข้อต่อ ในขณะที่เซลล์ mesenchyme ที่ล้อมรอบจะสร้างแคปซูลข้อต่อและเอ็นรองรับ กระบวนการสร้างกระดูกเอนโดคอนดรัลซึ่งเปลี่ยนแบบจำลองกระดูกอ่อนให้เป็นกระดูก เริ่มต้นในสัปดาห์ที่สิบสองของการพัฒนาของตัวอ่อน เมื่อแรกเกิด การก่อตัวของกระดูกส่วนใหญ่เกิดขึ้น แต่กระดูกอ่อนไฮยาลินของแผ่น epiphyseal จะยังคงอยู่ตลอดวัยเด็กและวัยรุ่นเพื่อให้กระดูกยาวขึ้น กระดูกอ่อนไฮยาลินยังคงอยู่ในฐานะกระดูกอ่อนข้อต่อที่ครอบคลุมพื้นผิวของกระดูกที่ข้อต่อไขข้อ


ควบคุมชีววิทยาของ IL-7 เพื่อใช้ในการรักษา

Interleukin-7 (IL-7) จำเป็นสำหรับการพัฒนาทีเซลล์ในหนูและมนุษย์ และผลิตโดยเนื้อเยื่อสโตรมอลแทนที่จะเป็นเซลล์ลิมโฟไซต์ที่ถูกกระตุ้น ภายใต้สภาวะปกติ IL-7 เป็นทรัพยากรที่จำกัดสำหรับทีเซลล์ แต่จะสะสมในช่วงสภาวะต่อมน้ำเหลือง IL-7 ส่งสัญญาณผ่านเฮเทอโรไดเมอร์รีเซพเตอร์ซึ่งประกอบด้วย α-chain รีเซพเตอร์ IL-7 (IL-7Rα) และ γ-chain รีเซพเตอร์ทั่วไปของไซโตไคน์ (γc)

IL-7 ไม่จำเป็นสำหรับการพัฒนาเซลล์ B ของมนุษย์ในชีวิตของทารกในครรภ์ แต่มีผลต่อต้นกำเนิดของเซลล์ B ในระยะแรกและมีส่วนช่วยในการพัฒนาเซลล์ B ภายใต้สภาวะปกติ

นอกจากนี้ IL-7 ยังได้รับการสาธิตเมื่อเร็วๆ นี้เพื่อควบคุมเซลล์เหนี่ยวนำเนื้อเยื่อน้ำเหลือง (LTi) ซึ่งกระตุ้นการพัฒนาของอวัยวะต่อมน้ำเหลืองทุติยภูมิ และสามารถกระตุ้นเนื้อเยื่อน้ำเหลืองในระดับตติยภูมิภายหลังคลอดในสภาวะที่มีการอักเสบเรื้อรัง

สำหรับสัตว์ การบำบัดด้วย IL-7 ช่วยเพิ่มประสิทธิผลของการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันสำหรับโรคมะเร็ง ช่วยเพิ่มการตอบสนองของวัคซีน และเพิ่มการกวาดล้างไวรัสในสภาวะของการติดเชื้อเฉียบพลันและเรื้อรัง

ในทีเซลล์ที่เจริญเต็มที่ IL-7Rα ถูกแสดงออกอย่างสูงที่สุดบนไทมิกอพยพล่าสุด รักษาไว้บนทีเซลล์ที่ไร้เดียงสา ปรับลดตามการกระตุ้นทีเซลล์ และแสดงออกอีกครั้งบนเซตย่อยของเมมโมรี่ทีเซลล์ ผลที่ได้คือ การรักษาด้วย IL-7 ของมนุษย์ชนิดลูกผสม (rhIL-7) จะช่วยขยายการอพยพของไทมิกและทีเซลล์ที่ไร้เดียงสา ตลอดจนหน่วยความจำ T เซลล์ส่วนกลาง แต่ส่วนใหญ่จะสำรองทีเซลล์ที่ชราภาพและทีเซลล์ควบคุม ส่งผลให้มีความหลากหลายของละครเพิ่มขึ้นหลังการรักษาด้วย rhIL-7 ในมนุษย์

ผลลัพธ์ทางคลินิกกับ rhIL-7 จนถึงขณะนี้ได้แสดงให้เห็นว่าสามารถทนต่อได้ดีกับการเพิ่มขึ้นของจำนวนเซลล์ T ที่ขึ้นกับขนาดยาซึ่งจะคงอยู่นานหลังจากที่ล้างไซโตไคน์ จากคุณสมบัติทางเภสัชวิทยาและชีวภาพที่แสดงให้เห็นจนถึงขณะนี้ IL-7 เหมาะอย่างยิ่งสำหรับการรักษาโรคที่เกี่ยวข้องกับภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องของเซลล์เม็ดเลือดขาว

มีการทดลองหรือวางแผนการทดลองหลายครั้งในการติดเชื้อเอชไอวี การติดเชื้อเรื้อรังอื่นๆ (รวมถึงไวรัสตับอักเสบบีและซี) มะเร็ง (รวมถึงการบำบัดแบบเสริมด้วยภูมิคุ้มกัน) การปลูกถ่ายสเต็มเซลล์หลังการสร้างเม็ดเลือด และอายุที่เพิ่มขึ้น


ตัวเลือกการเข้าถึง

เข้าถึงวารสารฉบับเต็มเป็นเวลา 1 ปี

ราคาทั้งหมดเป็นราคาสุทธิ
ภาษีมูลค่าเพิ่มจะถูกเพิ่มในภายหลังในการชำระเงิน
การคำนวณภาษีจะสิ้นสุดในขั้นตอนการชำระเงิน

รับสิทธิ์เข้าถึงบทความแบบจำกัดเวลาหรือแบบเต็มบน ReadCube

ราคาทั้งหมดเป็นราคาสุทธิ


ตัวเลือกการเข้าถึง

เข้าถึงวารสารฉบับเต็มเป็นเวลา 1 ปี

ราคาทั้งหมดเป็นราคาสุทธิ
ภาษีมูลค่าเพิ่มจะถูกเพิ่มในภายหลังในการชำระเงิน
การคำนวณภาษีจะสิ้นสุดในขั้นตอนการชำระเงิน

รับสิทธิ์เข้าถึงบทความแบบจำกัดเวลาหรือแบบเต็มบน ReadCube

ราคาทั้งหมดเป็นราคาสุทธิ


12.13: การพัฒนาข้อต่อ - ชีววิทยา

เวลาไม่เข้าข้างเรา

ความไม่ลงรอยกันระหว่างการเปลี่ยนแปลงทางกลไกเฉียบพลันกับความก้าวหน้าของโรคเรื้อรัง

กลไกการเปลี่ยนถ่ายกลไกภายในเซลล์และเมทริกซ์ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงที่ยั่งยืนในการเปลี่ยนแปลงรูปแบบเนื้อเยื่อได้อย่างไรนั้นยังไม่สมบูรณ์

ชั่วโมงนับไม่ถ้วน ค่าจ้างต่ำ และผู้วิจัยหลักที่ไม่สนใจ ล้วนมีคุณสมบัติเป็นฮีโร่และหนูทดลอง!

แมรี่ช่วยให้เราชี้ไปในทิศทางที่ถูกต้องและยึดป้อมปราการไว้ในฐานะผู้จัดการห้องทดลองของเรา งานวิจัยของเธอมุ่งเน้นไปที่การผลิตโปรตีนและรูปแบบของโรคในสัตว์

ซูนำประสบการณ์การวิจัยสัตว์และมนุษย์กว่า 20 ปีมาสู่กลุ่ม งานวิจัยของเธอมุ่งเน้นไปที่การพัฒนาแบบจำลองการเกิดพังผืดของสัตว์และการวิเคราะห์การรักษาแบบใหม่

Jagath นำประสบการณ์มากมายในการพัฒนาแอนติบอดีโดยพิจารณาจากเวลาที่เขาทำงานในโรงงาน Antibody Engineering and Development Core งานวิจัยของเขามุ่งเน้นไปที่การผลิตแอนติบอดีเพื่อการรักษาที่มีศักยภาพ

การวิจัยของ Vincent มุ่งเน้นไปที่ความแตกต่างภายในตัวในการเปลี่ยนถ่ายกลไกของไฟโบรบลาสต์และการพัฒนาเทคโนโลยีชีวภาพแบบใหม่ที่แย่งชิงการเปลี่ยนผ่านกลไกแบบปกติ

Postdoctoral Fellow (ร่วมกับ Matt Torres @ GA Tech)

การวิจัยของ Wei มุ่งเน้นไปที่กลไกของไฟโบรเนกตินในอดีตและปัจจุบันสำรวจกลไกของหน่วยความจำ ECM

Ping มุ่งเน้นไปที่การสำรวจบทบาทของ Thy-1 เพิ่มเติมในการกำกับการส่งสัญญาณภายในและการถ่ายโอนกลไก

NRSA (F32) เพื่อนดุษฎีบัณฑิต

แดนกำลังตรวจสอบบทบาทของภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติและการส่งสัญญาณไซโตไคน์ในการมีส่วนทำให้เกิดการเกิดพังผืด

หลักสูตรวิศวกรรมชีวการแพทย์

Leandro ใช้การวิวัฒนาการโดยตรงและวิศวกรรมแอนติบอดีเพื่อปรับปรุงความสามารถในการบำบัดโรคพังผืดที่เราพัฒนาขึ้นในห้องปฏิบัติการ

หลักสูตรปริญญาเอกระดับโมเลกุลและระดับเซลล์ของโรค (MCBD)

ไรลีย์กำลังศึกษาศักยภาพของตัวชี้นำทางกลและการส่งสัญญาณไซโตไคน์เพื่อส่งผลกระทบต่อการมีส่วนร่วมของเพอริไซต์ในการสร้างเนื้อเยื่อใหม่และการเกิดพังผืด

นักศึกษาปริญญาเอกปีที่ 3 ทุนสนับสนุนการฝึกอบรมด้านเทคโนโลยีชีวภาพ

การวิจัยระดับปริญญาเอกของ Drew มุ่งเน้นไปที่การระบุตัวเซ็นเซอร์กลไกสำหรับการประยุกต์ใช้ในโรคที่เกิดจากความฝืด เช่น พังผืด

ทุนการฝึกอบรมมะเร็ง Fellow

การวิจัยระดับปริญญาเอกของเกรซจะต้องได้รับการพิจารณา ปัจจุบันเธอกำลังศึกษากลุ่มโปรตีนอะแดปเตอร์อินทิกรินตัวใหม่ที่กำหนดฟีโนไทป์ของเซลล์

Dr. Sarah Stabenfeldt (PD '07-'10) - มหาวิทยาลัยแห่งรัฐแอริโซนา

ดร.แอชลีย์ บราวน์ (PhD & PD '06-'15) - North Carolina State University

Dr. Allyson Soon (PhD '06-'12) - Lee Kong Chian School of Medicine

ดร.วินเซนต์ ฟิโอเร่ (PhD '08-'14) - Rockefeller University

Dr. Anton Bryksin (PD '12-'13) - สถาบันเทคโนโลยีแห่งจอร์เจีย

ดร.วิคกี้ สเตฟาเนลลี (PhD '12-'18) - Integra LifeSciences

ดร.จอห์น นิโคเซีย (PhD '13-'19) - Emory University

ผู้นำที่มองโลกในแง่ดีอย่างระมัดระวัง

เราทุกคนต่างพยายามค้นหาความสุข

ผู้คนในห้องแล็บของฉันเตือนฉันว่าเราต่างอยู่ในการเดินทาง บางครั้งเรามีทางเบี่ยงและบางครั้งเราก็พบว่าตัวเองอยู่ในเลนที่เร็วโดยไม่ได้ตั้งใจ พวกเขาช่วยฉันในการเดินทางของฉันทุกวัน และฉันหวังว่า ในทางกลับกัน ฉันจะช่วยให้พวกเขาหาทางของพวกเขาได้เช่นกัน


วิธีการ

โมเดล DeepCpG

DeepCpG ประกอบด้วย a โมดูลดีเอ็นเอ เพื่อแยกคุณลักษณะจากลำดับดีเอ็นเอ a โมดูล CpG เพื่อแยกคุณสมบัติจากย่าน CpG ของทุกเซลล์และการทำงานหลายอย่าง โมดูลร่วม ที่รวมหลักฐานจากทั้งสองโมดูลเพื่อทำนายสถานะ methylation ของไซต์ CpG เป้าหมายสำหรับหลายเซลล์

โมดูลดีเอ็นเอ

โมดูล DNA เป็นโครงข่ายประสาทเทียม (Convolutional Neural Network - CNN) ที่มีชั้นการบิดเบี้ยวและการรวมกันหลายชั้น และชั้นซ่อนที่เชื่อมต่ออย่างสมบูรณ์หนึ่งชั้น CNN ได้รับการออกแบบมาเพื่อดึงคุณลักษณะจากอินพุตที่มีมิติสูงในขณะที่รักษาจำนวนพารามิเตอร์แบบจำลองที่สามารถติดตามได้โดยใช้ชุดของการดำเนินการแบบรวมและแบบรวม เว้นแต่จะระบุไว้เป็นอย่างอื่น โมดูล DNA จะใช้ลำดับ DNA ยาว 1001 bp ที่ป้อนโดยมีศูนย์กลางอยู่ที่ไซต์ CpG เป้าหมาย NSซึ่งแสดงเป็นเมทริกซ์ไบนารี NS NS โดยการเข้ารหัสแบบร้อนครั้งเดียว D = 4 นิวคลีโอไทด์เป็นเวกเตอร์ไบนารี A = [1, 0, 0, 0], T = [0, 1, 0, 0], G = [0, 0, 1, 0] และ C = [0, 0, 0, 1 ]. เมทริกซ์อินพุต NS NS ถูกแปลงครั้งแรกโดยเลเยอร์ 1d-convolutional ซึ่งคำนวณ การเปิดใช้งาน a nfi ของตัวกรอง convolutional หลายตัว NS ทุกตำแหน่ง ผม:

ที่นี่, w NS เป็นพารามิเตอร์หรือ น้ำหนัก ของตัวกรองการบิดงอ NS ยาว หลี่. สิ่งเหล่านี้สามารถตีความได้คล้ายกับเมทริกซ์ตำแหน่งน้ำหนัก ซึ่งจับคู่กับลำดับอินพุต NS NS ทุกตำแหน่ง ผม เพื่อรับรู้ลวดลายที่แตกต่าง รีลู(NS) = สูงสุด (0, NS) ฟังก์ชันการเปิดใช้งานตั้งค่าลบเป็นศูนย์ ดังนั้น NS nfi สอดคล้องกับหลักฐานที่แสดงว่าแม่ลายเป็นตัวแทนของ w NS เกิดขึ้นที่ตำแหน่ง ผม.

เลเยอร์การรวมกลุ่มใช้เพื่อสรุปการเปิดใช้งานของ NS เซลล์ประสาทที่อยู่ติดกันตามค่าสูงสุด:

การรวมที่ไม่ทับซ้อนกันถูกนำไปใช้กับขนาดขั้นตอน NS เพื่อลดขนาดของลำดับอินพุตและด้วยเหตุนี้จำนวนพารามิเตอร์โมเดล โมดูล DNA มีเลเยอร์การรวมตัวแบบหมุนวนหลายคู่เพื่อเรียนรู้การโต้ตอบในระดับที่สูงขึ้นระหว่างแม่ลายของลำดับ ซึ่งตามด้วยเลเยอร์ที่เชื่อมต่ออย่างสมบูรณ์ขั้นสุดท้ายที่มีฟังก์ชันการเปิดใช้งาน ReLU จำนวนของเลเยอร์ convolutional-pooling ถูกปรับให้เหมาะสมในชุดการตรวจสอบความถูกต้อง ตัวอย่างเช่น มีการเลือกสองชั้นสำหรับแบบจำลองที่ฝึกเกี่ยวกับซีรัม, HCC และ mESC และสามชั้นสำหรับเซลล์ 2i และ HepG2 (ไฟล์เพิ่มเติม 4)

โมดูล CpG

โมดูล CpG ประกอบด้วยเลเยอร์การฝังแบบไม่เชิงเส้นเพื่อสร้างแบบจำลองการพึ่งพาระหว่างไซต์ CpG ภายใน เซลล์ซึ่งตามมาด้วยเครือข่ายแบบสองทิศทาง gated recurrent (GRU) [36] เพื่อจำลองการพึ่งพา ระหว่าง เซลล์. อินพุตคือ100NS เวกเตอร์ NS 1, …, NS NS, ที่ไหน NS NS หมายถึงสถานะเมทิลเลชันและระยะทางของ K = 25 ไซต์ CpG ทางด้านซ้ายและด้านขวาของไซต์ CpG เป้าหมายในเซลล์ NS. ระยะทางถูกเปลี่ยนเป็นช่วงสัมพัทธ์โดยหารด้วยระยะทางที่กว้างที่สุดของจีโนม เลเยอร์การฝังเชื่อมต่อและแปลงอย่างสมบูรณ์ NS NS เป็น 256NS เวกเตอร์ ( >_t ) ซึ่งช่วยให้เรียนรู้การโต้ตอบที่เป็นไปได้ระหว่างสถานะ methylation และระยะทางภายในเซลล์ NS:

ลำดับของเวกเตอร์ ( >_t ) จะถูกป้อนเข้าสู่ GRU แบบสองทิศทาง [36] ซึ่งเป็นตัวแปรของโครงข่ายประสาทเทียมแบบเกิดซ้ำ (RNN) RNN ถูกนำมาใช้อย่างประสบความสำเร็จในการสร้างแบบจำลองการพึ่งพาระยะยาวในภาษาธรรมชาติ [58, 59] สัญญาณเสียง [60] และล่าสุด ลำดับจีโนม [61, 62] GRU สแกนเวกเตอร์ลำดับอินพุต ( >_1,dots, >_T ) จากซ้ายไปขวาและเข้ารหัสเป็นเวกเตอร์สถานะที่ซ่อนอยู่ขนาดคงที่ ชม 1, …, ชม NS:

ประตูรีเซ็ต NS NS และอัปเดตประตู ยู NS กำหนดน้ำหนักสัมพัทธ์ของสถานะที่ซ่อนอยู่ก่อนหน้า ชม NS−1 และอินพุตปัจจุบัน ( >_t ) สำหรับการอัปเดตสถานะที่ซ่อนอยู่ในปัจจุบัน ชม NS. สถานะที่ซ่อนอยู่ครั้งสุดท้าย ชม NS สรุปลำดับเป็นเวกเตอร์ขนาดคงที่ ที่สำคัญชุดพารามิเตอร์ W และ NS เป็นอิสระจากความยาวของลำดับ NSซึ่งช่วยให้สรุปย่านเมทิลเลชั่นโดยไม่ขึ้นกับจำนวนเซลล์ในชุดข้อมูลการฝึก

ในการเข้ารหัสการพึ่งพาเซลล์ต่อเซลล์โดยไม่ขึ้นกับลำดับของเซลล์ โมดูล CpG จะใช้ GRU แบบสองทิศทาง ประกอบด้วย GRU ไปข้างหน้าและข้างหลังด้วย 256NS เวกเตอร์สถานะที่ซ่อนอยู่ ชม NSซึ่งสแกนลำดับอินพุตจากด้านซ้ายและขวาตามลำดับ เวกเตอร์สถานะที่ซ่อนอยู่สุดท้ายของ GRU ไปข้างหน้าและข้างหลังถูกต่อเป็น 512NS vector ซึ่งสร้างผลลัพธ์ของโมดูล CpG

โมดูลร่วม

โมดูลข้อต่อใช้อินพุตของเวกเตอร์ที่ซ่อนอยู่สุดท้ายที่เชื่อมต่อกันของโมดูล DNA และ CpG และแบบจำลองมีปฏิสัมพันธ์ระหว่างลำดับ DNA ที่แยกออกมาและคุณลักษณะบริเวณใกล้เคียง CpG ผ่านเลเยอร์ที่ซ่อนอยู่สองชั้นที่เชื่อมต่ออย่างสมบูรณ์ด้วย 512 เซลล์ประสาทและฟังก์ชันการเปิดใช้งาน ReLU ชั้นผลลัพธ์ประกอบด้วย NS เซลล์ประสาทซิกมอยด์เพื่อทำนายอัตราเมทิลเลชัน ไม่ ∈ [0 1] ของไซต์ CpG NS ในเซลล์ NS:

การฝึกโมเดล

พารามิเตอร์แบบจำลองได้เรียนรู้ในชุดการฝึกโดยลดฟังก์ชันการสูญเสียต่อไปนี้ให้เหลือน้อยที่สุด:

ที่นี่ไฮเปอร์พารามิเตอร์สลายน้ำหนัก λ 2 ลงโทษน้ำหนักแบบจำลองขนาดใหญ่ที่วัดโดยบรรทัดฐาน L2 และ NLL w(, y) หมายถึง log-likelihood เชิงลบ ซึ่งวัดว่าอัตราการเกิดเมทิลเลชั่นที่คาดการณ์ไว้ได้ดีเพียงใด ไม่ พอดีกับสถานะเมทิลเลชันแบบไบนารีที่สังเกตได้ y ไม่ ∈ <0, 1>:

ตัวบ่งชี้ไบนารี o ไม่ ถูกตั้งค่าเป็นหนึ่งถ้าสถานะเมทิลเลชั่น y ไม่ ถูกสังเกตสำหรับไซต์ CpG NS ในเซลล์ NSและศูนย์เป็นอย่างอื่น การออกกลางคัน [63] ที่มีอัตราการออกกลางคันต่างกันสำหรับโมดูล DNA, CpG และ Joint ถูกนำมาใช้เพื่อทำให้เป็นมาตรฐานเพิ่มเติม พารามิเตอร์แบบจำลองเริ่มต้นแบบสุ่มตามแนวทางใน Glorot et al [64]. ฟังก์ชันการสูญเสียได้รับการปรับให้เหมาะสมโดยการไล่ระดับสีสุ่มแบบกลุ่มย่อยที่มีขนาดชุดงาน 128 และอัตราการเรียนรู้ทั่วโลกที่ 0.0001 อัตราการเรียนรู้ถูกปรับโดยอดัม [65] และสลายตัวโดยปัจจัย 0.95 หลังจากแต่ละยุค การเรียนรู้จะสิ้นสุดลงหากการสูญเสียการตรวจสอบไม่ดีขึ้นเกินสิบยุคติดต่อกัน (หยุดก่อนกำหนด) โมดูล DNA และ CpG ได้รับการฝึกอบรมล่วงหน้าอย่างอิสระเพื่อทำนายการเกิดเมทิลเลชันจากลำดับดีเอ็นเอ (DeepCpG DNA) หรือย่าน CpG (DeepCpG CpG) สำหรับการฝึกโมดูล Joint เฉพาะพารามิเตอร์ของเลเยอร์ที่ซ่อนอยู่และเลเยอร์เอาต์พุตเท่านั้นที่ได้รับการปรับให้เหมาะสม ในขณะที่ยังคงรักษาพารามิเตอร์ของโมดูล DNA และ CpG ที่ฝึกไว้ล่วงหน้าให้คงที่ การฝึก DeepCpG บน 18 mESC ในซีรัมโดยใช้ NVIDIA Tesla K20 GPU เพียงตัวเดียวใช้เวลาประมาณ 24 ชั่วโมงสำหรับโมดูล DNA, 12 ชั่วโมงสำหรับโมดูล CpG และ 4 ชั่วโมงสำหรับโมดูล Joint โมเดลไฮเปอร์พารามิเตอร์ถูกปรับให้เหมาะสมบนชุดการตรวจสอบความถูกต้องโดยการสุ่มตัวอย่าง [66] (ไฟล์เพิ่มเติม 4) DeepCpG ถูกนำมาใช้ใน Python โดยใช้ Theano [67] 0.8.2 และ Keras [68] 1.1.2

การประเมินประสิทธิภาพการคาดการณ์

การประมวลผลข้อมูลล่วงหน้า

เราประเมิน DeepCpG ในเซลล์ประเภทต่างๆ ที่ทำโปรไฟล์ด้วย scBS-seq [5] และ scRRBS-seq [8]

เซลล์ที่ทำโปรไฟล์ scBS-seq มีซีรัม 18 ตัวและ mESC 12 2i ซึ่งถูกแปรรูปล่วงหน้าตามที่บรรยายไว้ใน Smallwood และคณะ [5] โดยมีการอ่านที่แมปกับจีโนมของเมาส์ GRCM38 เราแยกเซลล์ในซีรัมออก 2 เซลล์ (RSC27_4, RSC27_7) เนื่องจากรูปแบบของเมทิลเลชันเบี่ยงเบนอย่างมากจากเซลล์ในซีรัมที่เหลืออยู่

เซลล์ที่ทำโปรไฟล์ scRRBS-seq ถูกดาวน์โหลดจาก Gene Expression Omnibus (GEO GSE65364) และมี HCC ของมนุษย์ 25 เซลล์, เซลล์ที่ได้มาจากเฮปโตพลาสโตมาของมนุษย์ (HepG2) หกเซลล์ และ mESC หกเซลล์ ติดตาม Ho et al. [8] ไม่รวม HCC หนึ่งรายการ (Ca26) และเราจำกัดการวิเคราะห์ไว้ที่ไซต์ CpG ที่ครอบคลุมโดยการอ่านอย่างน้อยสี่ครั้ง สำหรับเซลล์ HCC และ HepG2 ตำแหน่งของไซต์ CpG ถูกยกจาก GRCh37 เป็น GRCh38 และสำหรับเซลล์ mESC จาก NCBIM37 เป็น GRCm38 โดยใช้เครื่องมือ liftOver จาก UCSC Genome Browser

สถานะการเกิดเมทิลเลชัน CpG แบบไบนารีสำหรับทั้งเซลล์ที่ทำโปรไฟล์ scBS-seq- และ scRRBS-seq-seq ได้มาสำหรับไซต์ CpG ที่มีการอ่านที่แมปโดยการกำหนดตำแหน่งที่มีเมทิลเลตมากกว่าการอ่านที่ไม่ถูกเมทิลนับว่าเป็นเมทิเลต และไม่ถูกเมทิลเป็นอย่างอื่น

การตรวจสอบการระงับ

สำหรับการทดลองทำนายและการประเมินทั้งหมด เราใช้โครโมโซม 1, 3, 5, 7, 9 และ 11 เป็นชุดฝึก, โครโมโซม 2, 4, 6, 8, 10 และ 12 เป็นชุดทดสอบ และโครโมโซมที่เหลือเป็นชุดตรวจสอบ (ไฟล์เพิ่มเติม 5). สำหรับเซลล์แต่ละประเภท จะมีการติดตั้งแบบจำลองเข้ากับชุดการฝึก พารามิเตอร์ไฮเปอร์ได้รับการปรับให้เหมาะสมในชุดการตรวจสอบความถูกต้อง และประสิทธิภาพของแบบจำลองสุดท้ายและการตีความจะถูกรายงานเฉพาะในชุดทดสอบเท่านั้น สำหรับการคำนวณเมตริกการประเมินแบบไบนารี เช่น ความแม่นยำ คะแนน F1 หรือคะแนน MCC ความน่าจะเป็นของเมทิลเลชันที่คาดการณ์ไว้มากกว่า 0.5 จะถูกปัดเศษเป็นหนึ่งและตั้งค่าเป็นศูนย์ คำอธิบายประกอบบริบทของจีโนมดังแสดงในรูปที่ 2d ได้อธิบายไว้ในไฟล์เพิ่มเติม 6

ประสิทธิภาพการทำนายของ DeepCpG ถูกเปรียบเทียบกับตัวแยกประเภทฟอเรสต์แบบสุ่มที่ฝึกฝนในแต่ละเซลล์แยกกัน โดยใช้คุณลักษณะที่คล้ายกับ DeepCpG (RF) หรือเครื่องหมายหมายเหตุจีโนมตามที่อธิบายไว้ใน Zhang et al [12] (RF จาง). นอกจากนี้ เราพิจารณาแบบจำลองพื้นฐานสองแบบ ซึ่งประมาณการสถานะของเมทิลเลชันที่หายไปโดยการหาค่าเฉลี่ยสถานะของเมทิลเลชันที่สังเกตพบ ไม่ว่าจะข้ามบริเวณ 3-kbp ที่ต่อเนื่องกันภายในแต่ละเซลล์ (WinAvg) หรือข้ามเซลล์ที่ตำแหน่ง CpG เดียว (CpGAvg)

ค่าเฉลี่ยหน้าต่าง (WinAvg)

สำหรับการเฉลี่ยหน้าต่าง อัตราเมทิลเลชัน ไม่ ของไซต์ CpG NS และเซลล์ NS ประมาณว่าเป็นค่าเฉลี่ยของเพื่อนบ้าน CpG ที่สังเกตได้ทั้งหมด y NS+k,NS ในหน้าต่างยาว W = 3001 bp ศูนย์กลางที่ไซต์ CpG เป้าหมาย NS:

. ไม่ ถูกกำหนดเป็นอัตราเมทิเลชันทั่วจีโนมเฉลี่ยของเซลล์ NS หากไม่พบเพื่อนบ้าน CpG ในหน้าต่าง

ค่าเฉลี่ย CpG (CpGAvg)

สำหรับค่าเฉลี่ย CpG อัตราเมทิลเลชัน ( >_ ) ของไซต์ CpG NS ในเซลล์ NS ถูกประมาณว่าเป็นค่าเฉลี่ยของสถานะเมทิลเลชั่นที่สังเกตพบ ( _^> ) ในเซลล์ที่เหลือทั้งหมด NS′≠ NS:

( < widehat>_ ) ถูกกำหนดเป็นอัตราเมทิเลชันเฉลี่ยทั่วทั้งจีโนมของเซลล์ NS ถ้าไม่พบสถานะเมทิลเลชันในเซลล์อื่น

แบบจำลองป่าสุ่ม (RF, RF Zhang)

คุณสมบัติของ RF แบบจำลองคือ i) สถานะเมทิลเลชันและระยะห่างของไซต์ CpG 25 ตำแหน่งทางด้านซ้ายและด้านขวาของไซต์เป้าหมาย (คุณสมบัติ 100 รายการ) และ ii) k-mer ความถี่ใน จีโนม 1001-bp ลำดับที่มีศูนย์กลางอยู่ที่ไซต์เป้าหมาย (คุณสมบัติ 256 รายการ) ค่าพารามิเตอร์ที่เหมาะสมที่สุดสำหรับ k (k = 4) พบโดยใช้การตรวจสอบความถูกต้องของการระงับ (ไฟล์เพิ่มเติม 1: รูปที่ S21a)

คุณลักษณะสำหรับแบบจำลอง RF Zhang (ไฟล์เพิ่มเติม 7) ประกอบด้วย i) สถานะ methylation และระยะห่างของเพื่อนบ้าน CpG สองแห่งทางด้านซ้ายและด้านขวาของไซต์เป้าหมาย (คุณสมบัติแปดประการ) ii) บริบทของจีโนมที่มีคำอธิบายประกอบ (23 คุณสมบัติ) iii) ไซต์ที่มีผลผูกพันปัจจัยการถอดรหัส (24 คุณลักษณะ), iv) เครื่องหมายการปรับเปลี่ยนฮิสโตน (28 คุณลักษณะ) และ v) ไซต์ที่แพ้ง่ายของ DNaseI (หนึ่งคุณลักษณะ) คุณลักษณะเหล่านี้ได้มาจากฐานข้อมูล ChipBase และ UCSC Genome Browser สำหรับจีโนมเมาส์ GRCM37 และจับคู่กับจีโนมของเมาส์ GRCM38 โดยใช้เครื่องมือ liftOver จาก UCSC Genome Browser

เราฝึกอบรมแบบจำลองฟอเรสต์แบบสุ่มที่แยกจากกันสำหรับแต่ละเซลล์ เนื่องจากแบบจำลองหลายเซลล์แบบรวมกลุ่มทำงานได้ดีกว่า (ไฟล์เพิ่มเติม 1: รูปที่ S21b) พารามิเตอร์ไฮเปอร์ ซึ่งรวมถึงจำนวนต้นไม้และความลึกของต้นไม้ ได้รับการปรับให้เหมาะสมสำหรับแต่ละเซลล์แยกกันในชุดการตรวจสอบความถูกต้องโดยการสุ่มตัวอย่าง โมเดลฟอเรสต์สุ่มถูกนำมาใช้โดยใช้คลาส RandomForestClassifer ของแพ็คเกจ scikit-learn v0.17 Python

การวิเคราะห์แม่ลาย

การวิเคราะห์แม่ลายตามที่แสดงในข้อความหลักดำเนินการโดยใช้โมดูล DNA ที่ได้รับการฝึกอบรมเกี่ยวกับ mESC ในซีรัม โมทีฟที่ค้นพบสำหรับเซลล์ 2i, HCC, เซลล์ HepG2 และ mESC มีให้ในไฟล์เพิ่มเติม 3 ต่อไปนี้ โมทีฟจะอ้างอิงถึงตัวกรองของเลเยอร์คอนโวลูชันชันแรกของโมดูลดีเอ็นเอ

การสร้างภาพ การเปรียบเทียบแรงจูงใจ การวิเคราะห์ยีน Ontology

ตัวกรองของชั้นที่บิดเบี้ยวของโมดูล DNA ถูกมองเห็นโดยการจัดตำแหน่งชิ้นส่วนของลำดับที่กระตุ้นพวกมันให้มากที่สุด โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การกระตุ้นของเซลล์ประสาทตัวกรองทั้งหมดถูกคำนวณสำหรับชุดของลำดับ สำหรับแต่ละลำดับ NS NS และตัวกรอง NS ยาว หลี่, หน้าต่างลำดับ NS NS,ผมL/2, …, NS NS,ผม + L/2 ถูกเลือกหากการเปิดใช้งาน NS nfi ของตัวกรอง NS ที่ตำแหน่ง ผม (สมการที่ 1) มากกว่า 0.5 ของการกระตุ้นสูงสุดของ NS ครบทุกตอน NS และตำแหน่ง ผม, เช่น. NS nfi > 0.5 สูงสุด NS ผม(NS nfi). หน้าต่างลำดับที่เลือกถูกจัดแนวและแสดงเป็นภาพเป็นลำดับขั้นโดยใช้ WebLogo [69] เวอร์ชัน 3.4

ลวดลายที่ค้นพบโดย DeepCpG จับคู่กับลวดลายที่มีคำอธิบายประกอบใน กล้ามเนื้อ ฐานข้อมูล CIS-BP [42] และ UniPROBE [43] (เวอร์ชัน 12.12 อัปเดต 14 มีนาคม 2559) โดยใช้ Tomtom 4.11.1 จาก MEME-Suite [70] การแข่งขันที่ FDR <0.05 ถือว่ามีนัยสำคัญ

สำหรับการวิเคราะห์การเพิ่มสมรรถนะของยีน Ontology เว็บอินเทอร์เฟซของเครื่องมือ GOMo ของ MEME-Suite ถูกใช้

การหาปริมาณความสำคัญของแม่บท

มีการใช้เมตริก 2 รายการเพื่อวัดความสำคัญของตัวกรอง ได้แก่ กิจกรรม (ความถี่ของเหตุการณ์) และอิทธิพลต่อการทำนายแบบจำลอง

โดยเฉพาะกิจกรรมของตัวกรอง NS สำหรับชุดของลำดับเช่น ภายในบริบทจีโนมบางอย่าง คำนวณเป็นค่าเฉลี่ยของกิจกรรมลำดับเฉลี่ย NS nf, ที่ไหน NS nf หมายถึง ค่าเฉลี่ยถ่วงน้ำหนักของกิจกรรม NS nfi ในทุกตำแหน่งหน้าต่าง ผม (สมการที่ 1). ใช้ฟังก์ชันการถ่วงน้ำหนักเชิงเส้นเพื่อคำนวณ NS nf ที่กำหนดน้ำหนักสัมพัทธ์สูงสุดให้กับตำแหน่งกึ่งกลาง

อิทธิพลของตัวกรอง NS เกี่ยวกับสถานะเมทิลเลชั่นที่คาดการณ์ไว้ . ไม่ ของเซลล์ NS ถูกคำนวณเป็นสหสัมพันธ์เพียร์สัน NS ฟุต = คอร์ NS(NS nf, . ไม่) ผ่านไซต์ CpG NSและอิทธิพลเฉลี่ย NS NS เหนือทุกเซลล์โดยการหาค่าเฉลี่ย NS ฟุต.

เหตุการณ์ที่เกิดขึ้นร่วมกัน

การเกิดขึ้นร่วมของตัวกรองถูกหาปริมาณโดยใช้การวิเคราะห์องค์ประกอบหลักในการเปิดใช้งานลำดับเฉลี่ย NS nf (รูปที่ 3) และความสัมพันธ์แบบคู่ระหว่างการเปิดใช้งานลำดับเฉลี่ย (ไฟล์เพิ่มเติม 1: รูปที่ S10)

การวิเคราะห์การอนุรักษ์

ความสัมพันธ์ระหว่างกิจกรรมตัวกรอง NS nf และการอนุรักษ์ลำดับถูกประเมินโดยใช้ความสัมพันธ์แบบเพียร์สัน PhastCons [71] คะแนนการอนุรักษ์สำหรับชุดย่อย Glire (phastCons60wayGlire) ถูกดาวน์โหลดจากเว็บเบราว์เซอร์ UCSC และใช้ในการหาปริมาณการอนุรักษ์ลำดับ

ผลของการเปลี่ยนแปลงลำดับและสถานะเมทิลเลชัน

เราใช้การเพิ่มประสิทธิภาพตามการไล่ระดับสีตามที่อธิบายไว้ใน Simonyan et al [55] เพื่อหาปริมาณผลกระทบของการเปลี่ยนแปลงในลำดับอินพุต NS NS ตามอัตราการเมทิลเลชั่นที่คาดการณ์ไว้ ไม่(NS NS). โดยเฉพาะ ให้ . NS(NS NS) = หมายถึง NS( ไม่(NS NS)) เป็นค่าเฉลี่ยของอัตราการเกิดเมทิลเลชั่นที่คาดการณ์ไว้ทั่วทั้งเซลล์ NS. จากนั้นเอฟเฟกต์ ( _^s ) ของการเปลี่ยนแปลงนิวคลีโอไทด์ NS ที่ตำแหน่ง ผม ถูกวัดเป็น:

ในที่นี้ เทอมแรกคือการไล่ระดับอันดับแรกของ . NS เกี่ยวกับ NS นิด และเทอมที่สองกำหนดผลกระทบของนิวคลีโอไทด์ชนิดป่า (NS นิด = 1) ถึงศูนย์ คะแนนผลกระทบโดยรวม ( _^s ) ที่ตำแหน่ง ผม คำนวณเป็นผลสัมบูรณ์สูงสุดของการเปลี่ยนแปลงนิวคลีโอไทด์ทั้งหมด นั่นคือ ( _^s=< max>_dleft|_^s ight| ) . ผลกระทบโดยรวมของการเปลี่ยนแปลงที่ตำแหน่ง ผม ดังแสดงในรูปที่ 3b คำนวณเป็นผลเฉลี่ย ( _i^s=>_nleft(_^s ight) ) ในทุกซีเควนซ์ NS. สำหรับการวิเคราะห์การกลายพันธุ์ที่แสดงในไฟล์เพิ่มเติม 1: รูปที่ S13, ( _^s ) มีความสัมพันธ์กับ PhastCons (phastCons60wayGlire) คะแนนการอนุรักษ์ สำหรับการหาปริมาณผลของ methylation QTLs (mQTLs) ดังแสดงในเพิ่มเติม 1: รูปที่ S14 เราได้รับ mQTLs จากตารางเสริมของ Kaplow et al [56] และใช้โมดูล DeepCpG DNA ที่ฝึกบนเซลล์ HepG2 เพื่อคำนวณคะแนนเอฟเฟกต์สำหรับแวเรียนต์ mQTL ที่แท้จริง แวเรียนต์ที่ไม่ใช่ mQTL ถูกสุ่มสุ่มตัวอย่างภายในหน้าต่างลำดับเดียวกัน จับคู่ระยะทางกับแวเรียนต์ mQTL จริง

การทำนายความแปรปรวนของเซลล์ต่อเซลล์

สำหรับการทำนายความแปรปรวนระหว่างเซลล์ (ความแปรปรวน) และระดับเมทิลเลชั่นเฉลี่ย เราได้ฝึกโครงข่ายประสาทเทียมที่สองที่มีสถาปัตยกรรมเดียวกันกับโมดูล DNA ยกเว้นชั้นเอาต์พุต โดยเฉพาะอย่างยิ่ง เซลล์ประสาทเอาท์พุตถูกแทนที่ด้วยเซลล์ประสาทที่มีฟังก์ชันกระตุ้นซิกมอยด์เพื่อทำนายสำหรับไซต์ CpG เดียว NS ทั้งอัตราเมทิลเลชั่นเฉลี่ย ( >_ ) และความแปรปรวนแบบเซลล์ต่อเซลล์ ( >_ ) ภายในหน้าต่างขนาด NS ∈ <1000, 2000, 3000, 4000, 5000>bp. ขนาดหน้าต่างหลายขนาดถูกใช้เพื่อรับการคาดการณ์ในระดับต่างๆ โดยใช้สถาปัตยกรรมแบบมัลติทาสก์ ซึ่งจะช่วยลดความไม่แน่นอนของค่าประมาณค่าเฉลี่ยและความแปรปรวนในภูมิภาคที่มีความครอบคลุมต่ำ สำหรับการฝึกโมเดลผลลัพธ์ พารามิเตอร์ถูกตั้งค่าเริ่มต้นด้วยพารามิเตอร์ที่สอดคล้องกันของโมดูล DNA และปรับแต่งอย่างละเอียด ยกเว้นพารามิเตอร์ motif ของเลเยอร์ที่บิดเบี้ยว วัตถุประสงค์การฝึกอบรมคือ:

โดยที่ MSE เป็นข้อผิดพลาดกำลังสองเฉลี่ยระหว่างการคาดการณ์แบบจำลองและป้ายกำกับการฝึกอบรม:

NS NS คือระดับเมทิลเลชันเฉลี่ยโดยประมาณสำหรับหน้าต่างที่มีศูนย์กลางที่ไซต์เป้าหมาย NS ของขนาดที่แน่นอนจัดทำดัชนีโดย NS:

ที่นี่, NS nst หมายถึง อัตราเมทิลเลชั่นเฉลี่ยโดยประมาณของเซลล์ NS คำนวณโดยการหาค่าเฉลี่ยสถานะเมทิลเลชันแบบไบนารี y มัน ของไซต์ CpG ที่สังเกตทั้งหมด Y nst ในหน้าต่าง NS:

ที่ไหน วี NS หมายถึงความแปรปรวนของเซลล์ต่อเซลล์โดยประมาณ

การระบุลวดลายที่เกี่ยวข้องกับความแปรปรวนของเซลล์ต่อเซลล์

อิทธิพล ( _^v ) ของตัวกรอง NS เกี่ยวกับความแปรปรวนของเซลล์ต่อเซลล์ในแม่ม่ายที่มีขนาด NS คำนวณเป็นความสัมพันธ์แบบเพียร์สันระหว่างกิจกรรมตัวกรองลำดับเฉลี่ย NS nf และระดับความแปรปรวนที่คาดการณ์ไว้ ( >_ ) ของเว็บไซต์ NS:

อิทธิพล ( _^m ) ในระดับเมทิลเลชั่นที่คาดการณ์ไว้ ( >_ ) ถูกคำนวณอย่างคล้ายคลึงกัน ความแตกต่าง ( _^d=left|_^v ight|-left|_^m ight| ) ระหว่างค่าสัมบูรณ์ของอิทธิพลที่มีต่อความแปรปรวนและระดับเมทิลเลชันเฉลี่ยถูกใช้เพื่อระบุบรรทัดฐานที่เกี่ยวข้องกับความแปรปรวนระหว่างเซลล์กับเซลล์เป็นหลัก ( ( _^d ) > 0.25) หรือมีการเปลี่ยนแปลงระดับเมทิลเลชันเฉลี่ย ( ( _^d ) < −0.25)

การตรวจสอบการทำงานของความแปรปรวนที่คาดการณ์ไว้

สำหรับการตรวจสอบการทำงาน การเชื่อมโยง methylation–transcriptome ตามที่รายงานใน Angermueller et al [10] มีความสัมพันธ์กับความแปรปรวนของเซลล์ต่อเซลล์ที่คาดการณ์ไว้ โดยเฉพาะ ให้ ( _^e ) เป็นความเชื่อมโยงระหว่างระดับการแสดงออกของยีน ผม และระดับเมทิลเลชันเฉลี่ยของบริเวณที่อยู่ติดกัน NS [10]. จากนั้นเราสัมพันธ์ ( _^e ) ซึ่งเป็นความแปรปรวนที่คาดการณ์โดยเฉลี่ยของไซต์ CpG ทั้งหมดภายในบริบท NSและ FDR ปรับแล้ว NS คุณค่าเหนือยีน ผม และบริบท NS.


Trillion-Dollar Jet Has สิบสาม ข้อบกพร่องใหม่ที่มีราคาแพง

หากต้องการทบทวนบทความนี้ ให้ไปที่โปรไฟล์ของฉัน แล้วดูเรื่องราวที่บันทึกไว้

หากต้องการทบทวนบทความนี้ ให้ไปที่โปรไฟล์ของฉัน แล้วดูเรื่องราวที่บันทึกไว้

โครงการอาวุธที่แพงที่สุดในประวัติศาสตร์ของสหรัฐฯ กำลังจะมีราคาแพงกว่ามาก

เครื่องบินขับไล่ F-35 Joint Strike Fighter ซึ่งมีวัตถุประสงค์เพื่อแทนที่เครื่องบินรบทางยุทธวิธีเกือบทุกลำในกองทัพอากาศ กองทัพเรือ และนาวิกโยธิน คาดว่าจะใช้เงิน 1 ล้านล้านดอลลาร์สำหรับการพัฒนา การผลิต และการบำรุงรักษาในอีก 50 ปีข้างหน้า ขณะนี้ ค่าใช้จ่ายดังกล่าวคาดว่าจะเพิ่มขึ้น เนื่องจากมีข้อบกพร่องในการออกแบบที่แตกต่างกัน 13 จุดในช่วงสองเดือนที่ผ่านมาโดยกลุ่มผู้เชี่ยวชาญห้าคนของเพนตากอนที่ปิดปากเงียบ อาจต้องใช้เงินถึงพันล้านดอลลาร์เพื่อแก้ไขข้อบกพร่องบนสำเนาของเครื่องบิน แล้ว ในการผลิต ไม่ต้องพูดถึงสิ่งที่ยังมาไม่ถึง

นอกจากราคาที่แพงขึ้นแล้ว F-35 ที่ลอบเร้นอาจใช้เวลานานกว่านั้นในการทดสอบให้เสร็จสิ้น นั่นอาจทำให้การเริ่มต่อสู้ของเครื่องบินเจ็ตล่องหนล่าช้าไปหลังจากปี 2018 ซึ่งช้ากว่าที่วางแผนไว้เดิมเจ็ดปี และทั้งหมดนี้เกิดขึ้นเมื่อเพนตากอนเตรียมการสำหรับการลดงบประมาณจำนวนมากในขณะที่พยายามบันทึกโปรแกรมที่มีคุณค่าแต่มีค่าใช้จ่ายสูง เช่น Joint Strike Fighter

แฟรงค์ เคนดัลล์ ผู้ซื้ออาวุธชั้นนำของเพนตากอน ได้จัดการประชุมที่เรียกว่า "Quick Look Review" ในเดือนตุลาคม รายงาน - 55 หน้าของศัพท์แสงทางเทคนิคหนาแน่นและแผนภูมิที่สลับซับซ้อน - รั่วไหลในสุดสัปดาห์นี้ เคนดัลล์และบริษัทพบรายการซักผ้าของข้อบกพร่องของ F-35 รวมถึงตะขอหางที่วางไว้ไม่ดี เซ็นเซอร์ที่ล้าหลัง ระบบไฟฟ้าแบบบั๊กกี้ และรอยแตกของโครงสร้าง

ปัญหาบางอย่าง เช่น ข้อบกพร่องทางไฟฟ้า เริ่มชัดเจนก่อนที่ Quick Look Review อื่นๆ จะยังใหม่เอี่ยม ผู้ร่วมอภิปรายอธิบายรายละเอียดทั้งหมด และเชื่อมโยงพวกเขากับปัญหาการจัดการพื้นฐานของโปรแกรมเป็นครั้งแรก เป็นลางร้ายที่สุด รายงานกล่าวถึง -- แต่ไม่ได้อธิบาย -- ข้อบกพร่อง "classified" "ดอลลาร์สำหรับโดนัท มันเกี่ยวข้องกับการลักลอบ" ผู้เชี่ยวชาญด้านการบิน Bill Sweetman เขียนไว้ กล่าวอีกนัยหนึ่ง F-35 อาจไม่มองไม่เห็นเรดาร์อย่างที่ Lockheed Martin ผู้รับเหมารายใหญ่กล่าว

ปัญหาของ JSF ทวีความรุนแรงขึ้นโดยแผนการผลิตที่รองอธิบดี David Venlet ผู้จัดการโครงการของรัฐบาล ยอมรับเมื่อสองสัปดาห์ก่อนแสดงถึง "a การคำนวณผิดพลาด" หรือที่รู้จักในชื่อ "concurrency" แผนดังกล่าวทำให้ Lockheed สามารถผลิตเครื่องบินเจ็ตจำนวนมากได้ - อาจมีหลายร้อย ของพวกเขา -- ในขณะที่การทดสอบยังดำเนินการอยู่ เป็นวิธีการสร้างความมั่นใจว่ากองทัพจะได้รับเครื่องบินเจ็ตพร้อมรบโดยเร็วที่สุด ในขณะที่ยังช่วยให้ Lockheed ทำกำไรได้สูงสุด นั่นคือทฤษฎีอย่างน้อย

"Concurrency มีอยู่ในระดับหนึ่งในแทบทุกโปรแกรมของ DoD แม้ว่าจะไม่อยู่ในขอบเขตที่มันอยู่ใน F-35" ผู้ร่วมอภิปราย Quick Look เขียนไว้ เพนตากอนสันนิษฐานว่าสามารถหลีกเลี่ยงการทำงานพร้อมกันในระดับสูงได้ เนื่องจากการจำลองด้วยคอมพิวเตอร์แบบใหม่ทำให้ไม่ต้องคาดเดาจากการทดสอบ "แผนกมีพื้นฐานที่สมเหตุสมผลที่จะมองโลกในแง่ดี" ผู้ร่วมอภิปรายเขียนไว้

แต่การมองโลกในแง่ดีนั้นพิสูจน์แล้วว่าไม่มีมูล "การประเมินนี้แสดงให้เห็นว่าโครงการ F-35 ได้ค้นพบและกำลังดำเนินการค้นหาปัญหาอย่างต่อเนื่องในอัตราที่ปกติกว่าของประสบการณ์การออกแบบในช่วงต้นของโครงการพัฒนาเครื่องบินรุ่นก่อนๆ" ผู้อภิปรายอธิบาย การทดสอบโดยเปิดเผยปัญหาที่คอมพิวเตอร์ไม่ได้คาดการณ์ไว้ ส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงการออกแบบ 725 ครั้งในขณะที่เครื่องบินไอพ่นใหม่กำลังเคลื่อนออกจากพื้นโรงงานในฟอร์ตเวิร์ธ รัฐเท็กซัส

และทุกการเปลี่ยนแปลงต้องใช้เวลาและค่าใช้จ่าย เพื่อจ่ายค่าซ่อม ในปีนี้ เพนตากอนได้ตัดคำสั่ง F-35 จาก 42 เป็น 30 คำสั่งในปีหน้า 27 คำสั่งลดลงจาก 35 เป็น 30 "โดยพื้นฐานแล้ว มันดูดลมออกจากปอดของเราด้วยภาระ ภาระทางการเงิน ," เวนเล็ตกล่าว

ข่าวเรื่องค่าใช้จ่ายและความล่าช้าที่มากขึ้นไม่อาจมาในช่วงเวลาที่เลวร้ายสำหรับ Joint Strike Fighter ได้ โปรแกรมได้รับการปรับโครงสร้างใหม่สองครั้งตั้งแต่ปี 2010 แต่ละครั้งที่ยืดเยื้อและมีราคาแพงกว่า ในเดือนมกราคม โรเบิร์ต เกตส์ รมว.กลาโหมในขณะนั้นได้นำเครื่องบินขับไล่ F-35B รุ่นที่มีน้ำหนักเกินจำนวน 27 ลำของนาวิกโยธิน ซึ่งได้รับการออกแบบให้บินขึ้นและลงจอดในแนวตั้งเพื่อทดลอง หาก Lockheed ไม่สามารถซ่อมเครื่องบินกระโดดได้ภายในสองปี "it ควรถูกยกเลิก" เกตส์แนะนำ


บทนำ

คุณคิดอย่างไรเมื่อมองผิวของคุณในกระจก? คุณคิดที่จะปกปิดมันด้วยการแต่งหน้า สักเพิ่ม หรืออาจจะเจาะร่างกายไหม? หรือคุณคิดเกี่ยวกับความจริงที่ว่าผิวหนังเป็นหนึ่งในระบบที่จำเป็นและมีพลังมากที่สุดของร่างกาย: ระบบผิวหนัง? ระบบผิวหนังหมายถึงผิวหนังและโครงสร้างที่เป็นส่วนประกอบ และมีหน้าที่รับผิดชอบมากกว่าแค่การให้ยืมรูปลักษณ์ภายนอกของคุณ ในร่างกายมนุษย์ผู้ใหญ่ ผิวหนังมีน้ำหนักประมาณ 16 เปอร์เซ็นต์และครอบคลุมพื้นที่ 1.5 ถึง 2 ตร.ม. อันที่จริง โครงสร้างผิวหนังและอุปกรณ์เสริมเป็นระบบอวัยวะที่ใหญ่ที่สุดในร่างกายมนุษย์ ผิวจึงปกป้องอวัยวะภายในของคุณ และจำเป็นต้องได้รับการดูแลและปกป้องทุกวันเพื่อรักษาสุขภาพ บทนี้จะแนะนำโครงสร้างและหน้าที่ของระบบจำนวนเต็ม ตลอดจนโรค ความผิดปกติ และการบาดเจ็บบางอย่างที่อาจส่งผลต่อระบบนี้

ในฐานะผู้ร่วมงานของ Amazon เราได้รับรายได้จากการซื้อที่เข้าเงื่อนไข

ต้องการอ้างอิง แบ่งปัน หรือแก้ไขหนังสือเล่มนี้หรือไม่ หนังสือเล่มนี้เป็น Creative Commons Attribution License 4.0 และคุณต้องระบุแอตทริบิวต์ของ OpenStax

    หากคุณกำลังแจกจ่ายหนังสือเล่มนี้ทั้งหมดหรือบางส่วนในรูปแบบสิ่งพิมพ์ คุณจะต้องรวมที่มาต่อไปนี้ไว้ในหน้าจริงทุกหน้า:

  • ใช้ข้อมูลด้านล่างเพื่อสร้างการอ้างอิง เราขอแนะนำให้ใช้เครื่องมืออ้างอิงเช่นนี้
    • ผู้แต่ง: J. Gordon Betts, Kelly A. Young, James A. Wise, Eddie Johnson, Brandon Poe, Dean H. Kruse, Oksana Korol, Jody E. Johnson, Mark Womble, Peter DeSaix
    • สำนักพิมพ์/เว็บไซต์: OpenStax
    • ชื่อหนังสือ กายวิภาคศาสตร์และสรีรวิทยา
    • วันที่ตีพิมพ์: 25 เม.ย. 2556
    • ที่ตั้ง: ฮูสตัน, เท็กซัส
    • URL หนังสือ: https://openstax.org/books/anatomy-and-physiology/pages/1-introduction
    • URL หัวข้อ: https://openstax.org/books/anatomy-and-physiology/pages/5-introduction

    © 11 ก.ย. 2020 OpenStax. เนื้อหาหนังสือเรียนที่ผลิตโดย OpenStax ได้รับอนุญาตภายใต้ใบอนุญาต Creative Commons Attribution 4.0 ชื่อ OpenStax, โลโก้ OpenStax, ปกหนังสือ OpenStax, ชื่อ OpenStax CNX และโลโก้ OpenStax CNX ไม่อยู่ภายใต้ใบอนุญาต Creative Commons และไม่สามารถทำซ้ำได้หากไม่ได้รับความยินยอมเป็นลายลักษณ์อักษรล่วงหน้าจาก Rice University


    ผู้ลงนาม

    แนวทางเหล่านี้เริ่มแรกในเดือนกุมภาพันธ์ 2020 โดยกลุ่มองค์กร 20 แห่งในสหราชอาณาจักร ตามจดหมายถึงประธาน CoP26 Alok Sharma เพื่อสนับสนุนการยอมรับแนวทางโดยภาคีอื่น ๆ ในอนุสัญญาสหประชาชาติว่าด้วยการเปลี่ยนแปลงสภาพภูมิอากาศ (UNFCCC) .

    In May 2020 the guidelines were adopted by the Together With Nature campaign, a call to corporate leaders to commit to four principles for investing in nature-based solutions.

    For a detailed explanation of why these guidelines are needed, with full references, see the open-access peer-reviewed article “Getting the message right on nature-based solutions for climate change”. The guidelines are designed to inform the planning, implementation and evaluation of NbS projects in order to meet the guidelines, practitioners should set goals and quantitative targets relating to each guideline, monitor progress towards these targets using comprehensive metrics, and use adaptive management to improve outcomes. The guidelines are intended to be complementary to the more detailed IUCN Global Standard for Nature-based Solutions.

    The wording of the guidelines was improved in February 2021. As public and policy interest in NbS is growing rapidly, we are promoting these guidelines to encourage their broad adoption by businesses and governments. The goal is to ensure investment in NbS is channeled to the best biodiversity-based and community-led NbS and does not distract from or delay urgent action to decarbonise the economy. To build momentum around this in the run-up to the UNFCCC’s CoP26, we are now inviting additional signatories from research, conservation, and development organisations across the globe.

    Become a signatory

    If you would like to add your organisation as a signatory to this letter please send you logo to:


    Translating the new genetics of temperament for research and practice

    The first and major implication of the new genetic findings is a precise definition of temperament, which is really a fundamental need for good communication and incremental research progress within any scientific field. Based on the findings reviewed here, we propose the following definition: Temperament is the disposition of a person to learn how to behave, react emotionally, and form attachments automatically by associative conditioning (that is, rapidly and spontaneously, without conscious attention or reflection in response to changing internal and external conditions). Each part of the definition outside the explanation in parenthesis is essential: (1) temperament is the organization within an individual (i.e., a disposition, or set of distinguishing features) of how a person learns, not what, when, where, or why they learn it involves the form and style of how a person learns (2) the characteristic features involve what can be learned by associative conditioning, which include habitual patterns of behavior, emotional reactions, and attachments (3) learning by associative conditioning in response to changing conditions is automatic and spontaneous (that is, without delay for conscious attention or reflection).

    We propose that these criteria are necessary and sufficient to define temperament precisely. Our proposed definition is sufficient because it implies all the traditional criteria proposed for temperament, and it is necessary because the other criteria are non-specific when used individually or in combination. From this basic definition, it follows that the predisposition to temperament is innate and heritable, but its expression may change in response to associative conditioning, which can be modified by brain development or injury and by its integration with other systems of learning and memory related to other aspects of personality involving self-regulatory processes for intentional self-control and creative self-awareness. Associative conditioning is highly conserved in all animals, whereas intentional self-control emerged only in higher primates and self-awareness in human beings 25,26,27 . The integration of these systems is manifest in the complex and dynamic patterns of development that are observed for personality, language, art, and science across the life span of a person in response to changing conditions 27 .

    We suggest that the proposed definition of temperament captures all the traditional concepts with specificity and precision, distinguishing it from other aspects of personality with which it becomes integrated during development. For example, a temperament can be unambiguously distinguished by heritable differences in behavioral conditioning what is inherited as temperament is limited to the habit learning system, the component of procedural learning that is evolutionarily conserved in all animals. Cognitive systems for intentional self-control that emerged in higher primates may begin to interact with temperament from an early age 19 , but they involve fundamentally distinct molecular processes and brain structures than does temperament 42,43 . This definition yields the expected features of appearance in early childhood, prominence of basic emotions and automatic behaviors, and moderate stability over time, which also distinguish temperament from other aspects of personality, as summarized in Table 1.

    An alternative definition is that “temperament refers to neurochemically based individual differences in the regulation of formal dynamical aspects of behavior 22 .” Reference to the formal dynamical aspects of behavior, as did Strelau (see Table 2), is useful to exclude character, but does not capture the rhythmicity and responsiveness to physiological stimuli (e.g., hot/cold, wet/dry, light/dark) that is prominent in classical concepts of temperament (Supplementary Table 1), the prominence of social attachments (sociable/aloof) (Tables 2–4), or in the molecular processes for regulation of diurnal and seasonal rhythms that we identified as fundamental features of the molecular pathways underlying temperament (Tables 2 and 6). We propose that only the form of learning (i.e., associative conditioning) and its evolutionary conservation are necessary and sufficient criteria for temperament because of the non-specificity of other criteria.

    Several traditions that have approached temperament in different ways 17 can now be recognized as converging and providing complementary information about how temperament and other aspects of personality develop across the life span. Defining temperament in terms of a specific and heritable form of learning makes it clear that distinctions between nature and nurture, biology and learning, genes and environment are inadequate. Temperament is the manifestation of a specific form of learning and memory, which is a non-linear dynamical process associated with complex patterns of inheritance and development. Individual differences in these adaptive processes are being investigated in terms of specific human brain functions using brain-imaging techniques 96,97,126,183 .

    The temperament and character domains of personality do not function independently, so it is not surprising that investigators interested in temperament or personality often address similar questions. At times the overlap and interaction of temperament and character has led to confusion about what belongs to which domain because people function as whole organisms embedded in the world. We have identified the networks that integrate these domains and described their architecture, but there remains a need for further research to understand the integrative processes that bring the emotional reactivity of temperament together in balanced way with emotional regulation of character.

    Personality research has closely aligned itself with temperament research by its emphasis on stability and use of similar methods based on assumptions of linear structure. However, it is crucial to recognize that personality has a complex biopsychosocial structure that is a product of interactions among multiple systems of learning memory that are dissociable functionally and developmentally.

    Our findings about the complex genetics of temperament and character can best be understood from an evolutionary-developmental perspective. The evolutionary-developmental perspective helps to understand the adaptive functions of the molecular processes that distinguish temperament from other aspects of personality. The functions of the Ras-MEK-ERK and PI3K-AKT-mTOR pathways serve to maintain cellular homeostasis, healthy functioning, and repair of injury and degeneration despite diurnal, seasonal, and climactic changes in a person’s internal and external environment. Diverse stimuli can activate the molecular systems underlying temperament in coordinated ways that provide opportunities for effective interventions. However, there is great need for clinical trials to clarify how to use these natural stimuli effectively. As we begin to recognize that the psychobiological and genetic networks that regulate health and well-being correspond to systems of learning and memory, we have the opportunity and responsibility to develop and advocate an evidence-based approach to psychiatry that integrates knowledge about molecular, neurobiological, and psychosocial processes. The molecular aspects of psychiatry are only one level of organization that helps to open our eyes to the full multi-level organization of human functioning.

    We have found that combining genotypic and phenotypic information does provide more information about health than does phenotypic information alone 25,26 . Consequently, genotypic panels for assessing the health propensities of people based on their personality are likely to be developed and offered commercially, as is being done for complex medical disorders. However, what has not been acknowledged by such commercial ventures is that the development of common disorders is highly complex and depends on the interaction of many sets of genotypic and environmental variables. Polygenic risk scores are not adequate for precise assessment of temperament because they rely on the average effects of genes acting independently, which can provide only weak and inconsistent information about personal health or risks of complex phenotypes in a specific individual (Supplementary Table 6) 107 . Even when complex phenomena (i.e., pleiotropy, epistasis, and gene-environment interaction) are taken into account, it turns out that the same genotypic profiles can be expressed in ways that are either healthy or unhealthy because of differences in the coherence of processes that regulate expression of genes and co-expression of sets of genes, often involving long non-coding RNA genes or a few “switch genes” that distinguish healthy and unhealthy character profiles 25,27 . For example, every possible TCI temperament profile can be either healthy or unhealthy, depending on a person’s character profile there are average differences in risk between profiles, but nothing can be said about how healthy a particular individual is from their temperament alone 14 . Until we learn more about the processes that regulate the expression of protein-coding genes 27 , the additional costs and worries introduced by genetic testing of personality and/or common diseases may be unjustified when most information of practical value for personalized treatment planning is provided by improved phenotypic assessment at a lower cost. In addition, there are serious ethical issues concerning germline editing of the human genome to modify heritable human traits 184 . Our current reservations about the merits and dangers of introducing genotypic panels for enhanced personality assessment will need to be revisited once we gain more knowledge about the regulation of co-expression of sets of genes that lead to well-being and ill-being.

    Psychopharmacology has already made substantial advances in developing treatments designed to target specific receptors, which can be an effective strategy when a small number of receptors cause a disorder consistently. However, when heterogeneous disorders depend on complex interactions among many genes and environmental variables, it is difficult or impossible to design interventions that are broadly effective and well tolerated.

    Fortunately, we already know that the molecular mechanisms underlying temperaments evolved to help organisms adapt to naturally occurring physiological, psychosocial, and energetic stimuli, as was observed in antiquity. What is most important now is to consider how our molecular and clinical observations can be translated into useful interventions for disease reduction and health promotion. Use of cold (e.g., cryotherapy) 185,186 , heat (e.g., infrared light therapy) 187 , light exposure (e.g., bright light therapy) 188,189 , patterned EMF (e.g., transcranial magnetic stimulation) 167 , and lifestyle adjustments to optimize hydration, nutrition, exercise, and sleep 190,191 have been widely advocated, but often produce weak and inconsistent results, particularly when there is inadequate motivation for change 192 or limited understanding of the underlying mechanisms and the parameters critical for efficacy 193,194 .

    Furthermore, there is extensive evidence that treatments of temperament are most effective when treatment addresses all three systems of learning and memory in a coordinated manner: behavioral conditioning, intentional self-control, and self-aware evaluation need to be integrated in order to be strongly and consistently effective in promoting health and well-being 27,190,195,196,197,198 . Put another way, relating a person’s current well-being to both their temperament and character provides powerful motivation for a person to change 199 . Fortunately, such thorough phenotypic assessments can also be expected to improve clinical trials by increasing study power in moderate-sized samples with stronger and more consistent results than have been obtained in poorly characterized and heterogeneous groups of subjects 107 .


    ดูวิดีโอ: Huden (กันยายน 2022).


ความคิดเห็น:

  1. Lundie

    I disagree with those

  2. Kin

    ฉันเอามันไปที่สมุดใบเสนอราคา ขอบคุณ!

  3. Tyeis

    Not to tell it is more.

  4. Danton

    ฉันขอโทษ แต่มันก็ไม่ได้มาถึง Who else can say what?

  5. Whiteman

    I am assured, that you are mistaken.

  6. Noah

    เจ๋งคุณสามารถพูดได้ว่ามันทำให้สมองของฉันพัด!

  7. Ryence

    ขอแสดงความยินดีกับแอดมินและผู้อ่าน Merry Christmas!



เขียนข้อความ