ข้อมูล

42.1E: ระบบเสริม - ชีววิทยา

42.1E: ระบบเสริม - ชีววิทยา


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

โปรตีนที่ละลายน้ำได้ประมาณ 20 ชนิดประกอบด้วยระบบเสริม ซึ่งช่วยทำลายจุลินทรีย์นอกเซลล์ที่บุกรุกร่างกาย

วัตถุประสงค์การเรียนรู้

  • อธิบายว่าระบบคอมพลีเมนต์ช่วยตอบสนองของแอนติบอดีได้อย่างไร

ประเด็นสำคัญ

  • ระบบคอมพลีเมนต์ได้รับการตั้งชื่อเช่นนั้นเนื่องจากเป็นการเสริมการตอบสนองของแอนติบอดีของระบบภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว
  • โปรตีนจากระบบคอมพลีเมนต์ถูกผลิตขึ้นอย่างต่อเนื่องโดยตับและมาโครฟาจ ซึ่งมีอยู่มากในซีรัมในเลือด และสามารถตอบสนองต่อเชื้อจุลินทรีย์ในทันที
  • ระบบเสริมทำงานโดยเริ่มจากมีโปรตีนหลายตัวจับกับเป้าหมาย จากนั้นเหตุการณ์การจับนี้เริ่มต้นชุดของลำดับที่มีความจำเพาะสูงและควบคุมที่ซึ่งโปรตีนที่ต่อเนื่องกันถูกกระตุ้นโดยการตัดแยกและ/หรือการเปลี่ยนแปลงเชิงโครงสร้างของโปรตีนก่อนหน้านี้
  • ระบบเสริมทำหน้าที่เป็นเครื่องหมายเพื่อระบุเป้าหมายสำหรับเซลล์ฟาโกไซติก โปรตีนเสริมยังสามารถรวมกันเพื่อสร้างคอมเพล็กซ์โจมตีที่สามารถเปิดรูขุมขนในเยื่อหุ้มเซลล์ของจุลินทรีย์ได้

คำสำคัญ

  • opsonization: กระบวนการที่ฟาโกไซต์ทำเครื่องหมายการกลืนกินและการทำลายของเชื้อโรค
  • ระบบเสริม: แง่มุมของระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติที่เสริมการทำงานของแอนติบอดีและเซลล์ฟาโกไซติกในการขจัดเชื้อโรคออกจากร่างกาย

เสริม

ระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติทำหน้าที่เป็นการตอบสนองครั้งแรกต่อภัยคุกคามที่ทำให้เกิดโรคซึ่งเลี่ยงอุปสรรคทางกายภาพและทางเคมีตามธรรมชาติของร่างกาย ระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติสามารถระบุธรรมชาติของเชื้อโรคและตอบสนองต่อการอักเสบ ฟาโกไซโตซิส (โดยที่เซลล์ดูดกลืนอนุภาคแปลกปลอม) การปล่อยไซโตไคน์ การทำลายโดยเซลล์ NK และ/หรือระบบส่วนเติมเต็มโดยใช้การผสมผสานระหว่างการโจมตีระดับเซลล์และระดับโมเลกุล ในแนวคิดนี้ เราจะพูดถึงระบบเสริม

โปรตีนที่ละลายน้ำได้ประมาณ 20 ชนิดซึ่งเรียกว่าระบบคอมพลีเมนต์ ทำหน้าที่ทำลายเชื้อโรคนอกเซลล์ เซลล์ของตับและแมคโครฟาจสังเคราะห์โปรตีนเสริมอย่างต่อเนื่อง โปรตีนเหล่านี้มีอยู่มากมายในเลือดและสามารถตอบสนองต่อเชื้อจุลินทรีย์ได้ทันที ระบบคอมพลีเมนต์ได้รับการตั้งชื่อเช่นนั้นเนื่องจากเป็นการเสริมการตอบสนองของแอนติบอดีของระบบภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว โปรตีนเสริมจะจับกับพื้นผิวของจุลินทรีย์และถูกดึงดูดโดยเฉพาะอย่างยิ่งกับเชื้อโรคที่แอนติบอดีจับอยู่แล้ว การจับของโปรตีนคอมพลีเมนต์เกิดขึ้นในลำดับที่จำเพาะและควบคุมอย่างสูง โดยโปรตีนที่ต่อเนื่องกันแต่ละตัวถูกกระตุ้นโดยการตัดแยกและ/หรือการเปลี่ยนแปลงเชิงโครงสร้างที่เหนี่ยวนำให้เกิดการจับของโปรตีนก่อนหน้านี้ หลังจากที่โปรตีนคอมพลีเมนต์สองสามตัวแรกจับกัน น้ำตกของเหตุการณ์การจับตามลำดับจะตามมาซึ่งเชื้อโรคจะเคลือบด้วยโปรตีนคอมพลีเมนต์อย่างรวดเร็ว

โปรตีนเสริมทำหน้าที่หลายอย่าง พวกมันทำหน้าที่เป็นเครื่องหมายเพื่อบ่งชี้การมีอยู่ของเชื้อโรคในเซลล์ฟาโกไซติก เช่น มาโครฟาจและเซลล์บี เพื่อเพิ่มการกลืนกิน กระบวนการนี้เรียกว่า opsonization โปรตีนเสริมบางชนิดสามารถรวมกันเพื่อสร้างคอมเพล็กซ์โจมตีที่เปิดรูขุมขนในเยื่อหุ้มเซลล์ของจุลินทรีย์ โครงสร้างเหล่านี้ทำลายเชื้อโรคโดยทำให้เนื้อหารั่วไหล เมื่อกลไกโดยธรรมชาติไม่เพียงพอที่จะกำจัดการติดเชื้อ การตอบสนองของภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวจะได้รับแจ้งและระดมกำลัง


42.1E: ระบบเสริม - ชีววิทยา

โปรตีนที่ละลายน้ำได้ประมาณ 20 ชนิด เรียกว่า a ระบบเสริม, ทำหน้าที่ทำลายเชื้อโรคนอกเซลล์ เซลล์ของตับและมาโครฟาจสังเคราะห์โปรตีนเสริมอย่างต่อเนื่อง โปรตีนเหล่านี้มีอยู่มากมายในเลือดและสามารถตอบสนองได้ทันทีต่อเชื้อจุลินทรีย์ที่ติดเชื้อ ระบบคอมพลีเมนต์ได้รับการตั้งชื่อเช่นนั้นเนื่องจากเป็นการเสริมการตอบสนองของแอนติบอดีของระบบภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว โปรตีนเสริมจะจับกับพื้นผิวของจุลินทรีย์และดึงดูดโดยเฉพาะอย่างยิ่งกับเชื้อโรคที่แอนติบอดีจับอยู่แล้ว การจับของโปรตีนคอมพลีเมนต์เกิดขึ้นในลำดับที่จำเพาะและควบคุมอย่างเข้มงวด โดยโปรตีนที่ต่อเนื่องกันแต่ละตัวถูกกระตุ้นโดยการตัดแยกและ/หรือการเปลี่ยนแปลงเชิงโครงสร้างที่เหนี่ยวนำขึ้นตามการจับของโปรตีนก่อนหน้านี้ หลังจากที่โปรตีนคอมพลีเมนต์สองสามตัวแรกจับกัน น้ำตกของเหตุการณ์การจับตามลำดับจะตามมาซึ่งเชื้อโรคจะเคลือบด้วยโปรตีนคอมพลีเมนต์อย่างรวดเร็ว

โปรตีนเสริมทำหน้าที่หลายอย่าง โปรตีนทำหน้าที่เป็นเครื่องหมายเพื่อบ่งชี้การมีอยู่ของเชื้อโรคในเซลล์ฟาโกไซติก เช่น มาโครฟาจและเซลล์บี และเสริมการกลืนกิน กระบวนการนี้เรียกว่า opsonization. Opsonization หมายถึงกระบวนการภูมิคุ้มกันที่อนุภาคเช่นแบคทีเรียมีเป้าหมายเพื่อการทำลายโดยเซลล์ภูมิคุ้มกันที่เรียกว่า phagocyte โปรตีนเสริมบางชนิดสามารถรวมกันเพื่อสร้างคอมเพล็กซ์โจมตีที่เปิดรูขุมขนในเยื่อหุ้มเซลล์ของจุลินทรีย์ โครงสร้างเหล่านี้ทำลายเชื้อโรคโดยทำให้เนื้อหารั่วไหล ดังแสดงในรูปที่ 1

รูปที่ 1 คลิกเพื่อดูภาพขนาดใหญ่ ทางเดินแบบคลาสสิกสำหรับส่วนประกอบเสริมเกี่ยวข้องกับการยึดติดของโปรตีนส่วนประกอบเริ่มต้นหลายตัวกับเชื้อโรคที่จับกับแอนติบอดี ตามด้วยการกระตุ้นอย่างรวดเร็วและการจับตัวของโปรตีนส่วนประกอบอื่นๆ อีกมากมาย และการสร้างรูพรุนที่ทำลายล้างในซองเซลล์จุลินทรีย์และผนังเซลล์ วิถีทางเลือกไม่เกี่ยวข้องกับการกระตุ้นแอนติบอดี ในทางกลับกัน C3 convertase จะทำลาย C3 ตามธรรมชาติ โปรตีนควบคุมภายในจะป้องกันสารเชิงซ้อนจากการผูกมัดกับเซลล์เจ้าบ้าน เชื้อโรคที่ขาดโปรตีนควบคุมเหล่านี้จะถูกสลาย (เครดิต: การปรับเปลี่ยนงานโดย NIH)


การเปิดใช้งานเสริมและการสลายเซลล์

  1. ทางเดินคลาสสิก
  2. ทางเดินทางเลือก
  3. ทางเดินเลคติน (หรือทางเดินเลคตินที่มีผลผูกพันกับแมนโนส)

ขั้นตอนแรกของระบบเสริมจะแตกต่างกันไปตามวิถีทางที่ต่างกัน อย่างไรก็ตาม วิถีทางทั้งหมดก่อให้เกิดเอ็นไซม์เชิงซ้อน C3 convertase ซึ่งแยก C3 เป็น C3a และ C3b และ C5 convertase ซึ่งแยก C5 เป็น C5a และ C5b.C3b ซึ่งก่อตัวขึ้น จับ C3 convertase เพื่อสร้าง C5 convertase

C5 Convertase ที่สร้างขึ้นโดยวิถีทางทางเลือก แบบคลาสสิก หรือแบบเลคติน เริ่มต้นการกระตุ้นส่วนประกอบตอนท้ายของระบบเสริมเพื่อสร้างเมมเบรนโจมตีคอมเพล็กซ์ (MAC) และฆ่าเชื้อในท้ายที่สุด

ทางเดินแบบคลาสสิกเริ่มต้นด้วยการก่อตัวของแอนติเจน-แอนติบอดีเชิงซ้อน (ภูมิคุ้มกันเชิงซ้อน) เมื่อแอนติเจนเข้าสู่ร่างกาย แอนติบอดี (IgM/IgG) จะจับกับแอนติเจน สิ่งนี้กระตุ้นการเปลี่ยนแปลงเชิงโครงสร้างในส่วน Fc ของแอนติบอดีซึ่งเปิดเผยตำแหน่งการจับสำหรับโปรตีน C1 ดังนั้น แอนติบอดีจะกระตุ้นระบบคอมพลีเมนต์ก็ต่อเมื่อจับกับแอนติเจนเท่านั้น

C1 เป็นคอมเพล็กซ์โปรตีนขนาดใหญ่ที่มีมัลติเมอร์ซึ่งประกอบด้วยหนึ่งโมเลกุลของ C1q และสองโมเลกุลแต่ละหน่วยย่อยของ C1r และ C1s C1q จับกับแอนติบอดีที่จับแอนติเจน (ส่วน Fc) C1r และ C1s เป็นโปรตีเอสที่ช่วยแยก C4 และ C2

คอมเพล็กซ์ภูมิคุ้มกันที่จับกับ C1 เรียกโปรตีน C4 อีกตัวหนึ่งซึ่งแยกออกเป็น C4a และ C4b C4a จะหายไปในขณะที่ C4b ที่เปิดใช้งานติดอยู่กับพื้นผิวเป้าหมายใกล้กับ C1q ตอนนี้ C4b ดึงดูด C2 ซึ่งแยกออกเป็น C2a และ C2b ด้วย C2a จับ C4b เพื่อสร้างคอมเพล็กซ์ C4b2a ในขณะที่ C2b หายไป C4bC2a ที่ใช้งานอยู่จะเปิดใช้งาน C3 คอมเพล็กซ์ C4b2a เรียกอีกอย่างว่า C3 คอนเวอร์เทส เนื่องจากสิ่งนี้จะแปลง C3 ให้อยู่ในรูปแบบที่ใช้งานโดยแยก C3a และ C3b หนึ่งโมเลกุลของ C4b2a สามารถแยกโมเลกุล C3 จำนวนมากได้ C3b จับกับพื้นผิวจุลินทรีย์หรือคอนเวอร์เทสเอง

C3b เมื่อผูกกับ C3 convertase ในรูปแบบ C4bC2aC3b (C5 คอนเวอร์เตส) ซึ่งเปิดใช้งาน C5

C5 คอนเวอร์เทสแยก C5 เป็น C5a และ C5b C5a กระจายออกไป แต่ C5b เสถียรโดยการจับ C6 จากนั้น C5bC6 จะผูกกับ C7 จากนั้นจึงใส่สารเชิงซ้อน C5bC6C7 เข้าไปในฟอสโฟลิปิดไบเลเยอร์ของเยื่อหุ้มเซลล์ซึ่งจับ C8 เพิ่มเติม ทั้งหมดนี้ (C5b678) กระตุ้น C9 เพื่อสร้างโครงสร้างโมเลกุลขนาดใหญ่ที่เรียกว่า เมมเบรนโจมตีคอมเพล็กซ์ (MAC). ทำให้เกิดรูในแบคทีเรีย ส่งผลให้เนื้อหาภายในเซลล์รั่วไหลและสารที่ไม่ต้องการเข้ามา ดังนั้น เซลล์จึงไม่สามารถรักษาความเสถียรของออสโมติกได้ และการสลายเกิดขึ้นจากการไหลเข้าของน้ำและการสูญเสียอิเล็กโทรไลต์

สิ่งนี้มีประสิทธิภาพมากกว่าในแบคทีเรียแกรมลบมากกว่าในแบคทีเรียแกรมบวก เนื่องจากการก่อตัวของ MAC นั้นง่ายในเยื่อหุ้มชั้นนอกในแกรมเนกาทีฟในขณะที่มันยากในชั้นหนาของ peptidoglycan ใน Gram positive

โมเลกุล C3b บางตัวไม่สัมพันธ์กับ C4b2a แทน โมเลกุลเหล่านี้จะเคลือบสารเชิงซ้อนของภูมิคุ้มกันหรือพื้นผิวเซลล์จุลินทรีย์และทำงานเป็นออปโซนิน กระบวนการนี้เรียกว่าออพโซไนเซชัน (opsonization) ซึ่งโมเลกุลออพโซนินจับด้านหนึ่งกับอนุภาค เช่น แบคทีเรีย เซลล์เนื้องอก RBC และอีกด้านหนึ่ง จับกับรีเซพเตอร์ของเซลล์ฟาโกไซติก (เช่น นิวโทรฟิลและมาโครฟาจ) ซึ่งช่วยเพิ่ม กระบวนการฟาโกไซโตซิส

ต่างจากทางเดินทั่วไป ทางเดินทางเลือก ไม่ต้องการคอมเพล็กซ์ Ag-Ab สำหรับการเริ่มต้นเส้นทางเสริม มันเริ่มต้นโดยองค์ประกอบผิวเซลล์ที่แปลกไปจากโฮสต์ โมเลกุลของพื้นผิวเหล่านี้อาจเป็น ไลโปโพลีแซ็กคาไรด์ เป็นต้น

แบคทีเรียบางชนิดสามารถกระตุ้นระบบเสริมได้โดยไม่ต้องมีแอนติบอดีและเอนโดท็อกซิน สิ่งนี้เกิดขึ้นผ่านวิถี MBL ซึ่งเปิดใช้งานเมื่อหมุนเวียนเลคติน (MBL) จับกับกากน้ำตาลบนไกลโคโปรตีนหรือคาร์โบไฮเดรตบนพื้นผิวของจุลินทรีย์ จุลินทรีย์ที่กระตุ้นเส้นทาง MBL คือแบคทีเรีย เช่น เชื้อ Salmonella, Listeria และ Neisseria เชื้อราบางชนิด และไวรัสบางชนิด รวมทั้ง HIV-1 MBL เป็นโปรตีนระยะเฉียบพลันและความเข้มข้นเพิ่มขึ้นระหว่างการอักเสบ เลคตินจะรับรู้และจับคาร์โบไฮเดรตของเซลล์เป้าหมายซึ่งจะกระตุ้นการเติมเต็ม

วิถีของ MBL คล้ายกับทางเดินคลาสสิกในขณะที่ดำเนินการผ่านการกระทำของ C4 และ C2 เพื่อผลิตโปรตีนที่กระตุ้นการทำงานของระบบเสริม MBL ทำงานเหมือนกับ C1q ซึ่งมีลักษณะคล้ายกับโครงสร้าง

หลังจากที่ MBL จับกับคาร์โบไฮเดรตตกค้างบนพื้นผิวของเซลล์หรือเชื้อโรค ส่วนประกอบสองอย่าง MASP-1 และ MASP-2 จะจับกับ MBL MASP ย่อมาจากโปรตีเอสซีรีนที่เกี่ยวข้องกับ MBL โปรตีเอสสองชนิดก่อให้เกิดสารเชิงซ้อนเตตราเมอร์ที่คล้ายคลึงกับโปรตีเอสที่เกิดจาก C1r และ C1s และแยก C4 และ C2 เพื่อสร้าง C3 convertase กระบวนการนี้ยังคงดำเนินต่อไปในรูปแบบของ C5 convertase และ MAC เช่นเดียวกับทางเดินแบบคลาสสิก


ระบบเสริม

ในแง่ของภูมิคุ้มกันวิทยา มีระบบหนึ่งที่ยังคงทำให้นักเรียนสับสน นั่นคือระบบเสริม กลไกที่ขึ้นชื่อนี้ หรือเรียกอีกอย่างว่าน้ำตกที่เติมเต็ม เป็นส่วนหนึ่งของ ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด ซึ่งทำหน้าที่เสริมการทำงานของแอนติบอดีและเซลล์ภูมิคุ้มกัน ดังนั้น &ldquocomplementing&rdquo ภูมิคุ้มกันของเรา ส่งผลให้ opsonisation และการฆ่าเชื้อโรค พูดง่ายๆ ก็คือ เป็นอีกแนวการป้องกันการบุกรุกของแบคทีเรียและเชื้อโรค และเป็นหนึ่งในกลไกต่างๆ ของร่างกายที่ทำให้คุณมีสุขภาพดี

ตัวระบบเองประกอบด้วยโปรตีนมากกว่า 30 ชนิด (รั้งตัวเอง!) ที่ไหลเวียนไปทั่วเลือดและ ของเหลวในเนื้อเยื่อ จนกระทั่งสามารถรับรู้เชื้อโรคบางชนิดได้ นี่เป็นเหมือนบริการฉุกเฉิน หากคุณต้องการ - พร้อมและพร้อม แต่ทันทีที่สัญญาณอันตรายนั้นเข้ามา พวกเขาก็จะเริ่มดำเนินการ

การเปิดใช้งานเสริมนั้นรวดเร็ว เนื่องจากไม่จำเป็นต้องมี การสังเคราะห์โปรตีน . โปรตีนเสริมถูกสร้างขึ้นแล้วและอยู่ในเลือดของเราและ ของเหลวนอกเซลล์ , กำลังรอการเปิดใช้งาน

เมื่อเราอ้างถึงการเรียงซ้อนคอมพลีเมนต์ คำว่า &ldquocascade&rdquo หมายถึงกระบวนการกระตุ้นตามลำดับของโปรตีนคอมพลีเมนต์ ส่งผลให้เกิดการกระตุ้นของ ฟาโกไซต์ ซึ่งช่วยล้างสิ่งแปลกปลอมและความเสียหาย การกระตุ้นของ แมสต์เซลล์ ซึ่งทำให้เกิดการอักเสบและการดึงดูดของฟาโกไซต์เพิ่มเติม และการกระตุ้นคอมเพล็กซ์ที่มีชื่อดีที่สุดในด้านชีววิทยา &lsquoMembrane Attack Complex&rsquo (MAC) สวยดีใช่มั้ย? ถ้าทั้งหมดนั้นไม่เพียงพอ มีเส้นทางที่แตกต่างกันสามเส้นทางที่เปิดใช้งานโดยระบบเสริม: &lsquoเส้นทางคลาสสิก&rsquo, &lsquoเส้นทางทางเลือก&rsquo และ &lsquoLectin เส้นทาง&rsquo

การบรรจบกันของเส้นทาง

เพื่อทำให้ง่ายขึ้นเล็กน้อยสำหรับเรา เส้นทางทั้งสามนี้มาบรรจบกันที่จุดเดียวกัน บนโมเลกุลที่เรียกว่า C3 (น่าเศร้าที่ชื่อนี้ไม่ได้โลดโผนเหมือน &lsquomembrane Attack Complex&rsquo!) C3 ถูกสังเคราะห์โดย แมคโครฟาจ ในตับ และย่อยสลายเป็นสองโมเลกุลตามธรรมชาติ: C3a และ C3b อีกครั้ง เป็นชื่อที่สร้างสรรค์มาก! C3a ซึ่งก็คือ an แอนาไฟลาทอกซิน ส่งเสริมและเพิ่มการอักเสบ ในขณะที่ C3b ส่งผลให้เกิดการ Opsonisation ของเชื้อโรคและการก่อตัวของคุณเดาได้ว่า &lsquoMembrane Attack Complex&rsquo คอมเพล็กซ์นี้เป็นจุดสิ้นสุดของเส้นทางการเปิดใช้งานทั้งสาม และยังสามารถรู้จักได้ด้วยชื่อที่น่าตื่นเต้นน้อยกว่าของ &lsquoTerminal Complement Complex&rsquo (TCC)

กระบวนการสร้าง MAC เกิดขึ้นผ่านกลไกต่อไปนี้สำหรับเส้นทางคลาสสิกและเลคติน C3 Convertase แยก C3 ออกเป็น C3a และ C3b ซึ่งทั้งสองอย่างที่เราได้กล่าวมาก่อนหน้านี้ ทำหน้าที่ต่างกันไป C3b สร้าง MAC โดยปฏิกิริยาของเอนไซม์อีกชุดหนึ่ง เริ่มต้นด้วยการรวมตัวกับเอนไซม์ C3 convertase (C4b2a) เพื่อสร้างเอนไซม์อื่น C4b2a3b ซึ่งคราวนี้เรียกว่า C5 convertase สิ่งนี้จะแตกต่างกันเล็กน้อยในเส้นทางทางเลือกเนื่องจากการมีอยู่ของ C3 converter, C3Bb ที่แตกต่างกัน อย่างไรก็ตาม ดังที่กล่าวไว้ข้างต้น มันจับกับโมเลกุล C3b เพิ่มเติมเพื่อสร้าง C5 Convertase อย่างไรก็ตาม คราวนี้ชื่อโมเลกุลของมันคือ C3BbC3b ไม่น่าแปลกใจที่ C5 converters เหล่านี้จะแยก C5 เป็น C5a และ C5b สุดท้าย C5b รวมกับ C6, C7, C8 และ C9 เพื่อสร้าง C5b6789 ซึ่งเรียกกันทั่วไปว่าเมมเบรนโจมตีคอมเพล็กซ์ แม้ว่าชื่อของส่วนประกอบเหล่านี้ทั้งหมดจะค่อนข้างเกินจินตนาการ แต่อย่างน้อยก็อธิบายว่าส่วนประกอบใดบ้างที่ได้รับการรวมเข้าด้วยกัน และคุณสามารถเข้าใจได้ดีว่าส่วนประกอบใดบ้างที่อาจแยกออกได้! อย่างไรก็ตาม มีโมเลกุลอยู่ 2 ตัวในน้ำตกนี้ ซึ่งดูเหมือนว่าจะ &ldquounused&rdquo- C3a และ C5a สิ่งเหล่านี้มีผลภูมิคุ้มกันอื่น ๆ ซึ่งจะกล่าวถึงในรายละเอียดเพิ่มเติมในภายหลัง

The Classical Pathway

ตอนนี้สำหรับบิตทรายที่เป็นความลับจริงๆ ทางเดินของตัวเอง คำเตือนที่เป็นธรรม มีการพันกันและทับซ้อนกันระหว่างเส้นทางต่างๆ มากมาย แต่ผลลัพธ์สุดท้ายของแต่ละเส้นทางคือการบรรจบกันที่สำคัญบน C3 ในแง่ของโปรตีนที่เกี่ยวข้อง ส่วนใหญ่ 11 จาก 30 (โชคดี!) ที่มีชื่อเป็น B, C1-C9 และ D โมเลกุลเหล่านี้ทำหน้าที่เป็นสารตั้งต้นของเอนไซม์ ซึ่งหมายความว่า เร่งปฏิกิริยา ชุดของปฏิกิริยาเอนไซม์ - น้ำตก ดังที่เราได้กล่าวไปแล้ว มีสามเส้นทางที่แตกต่างกันที่กระตุ้นระบบเสริม และแต่ละเส้นทางเหล่านี้เองถูกเปิดใช้งานในรูปแบบที่แตกต่างกัน

วิถีแบบคลาสสิก ซึ่งเป็นเส้นทางแรกที่ถูกค้นพบ ถูกกระตุ้นโดยการจับแอนติเจน-แอนติบอดี โดยเฉพาะการจับกับ IgG หรือ IgM แอนติบอดี แอนติบอดีเหล่านี้ถูกสร้างขึ้นตามการรับรู้ของเชื้อโรคโดยระบบภูมิคุ้มกันของเรา โดยที่เซลล์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดจะกระตุ้น การเลือกโคลน และ การขยายตัวของโคลน ของ บีเซลล์ . ซึ่งส่งผลให้มีการผลิตเซลล์ B ของแอนติบอดีจำเพาะ ซึ่งหาก IgG หรือ IgM จะกระตุ้นการเรียงซ้อนที่เรามุ่งเน้นไป นั่นคือสิ่งที่เราสนใจ

ดังนั้น เพื่อเริ่มต้นเรา โมเลกุลที่เรียกว่า C1q ซึ่งเป็นโปรตีนชนิดแรกในน้ำตก กระตุ้นทางเดินโดยการจับกับอิมมูโนโกลบูลิน IgG/IgM การกระตุ้นเสริมต้องการแอนติบอดี IgG สองตัว หรือ IgM หนึ่งตัว เนื่องจาก IgG มีขนาดเล็กกว่ามาก เป็นมูลค่าการกล่าวขวัญในที่นี้ว่า C1q สามารถจับโดยตรงกับ: เชื้อก่อโรคมีโปรตีนที่เรียกว่า โปรตีน C-reactive ส่วนประกอบ DNA จุลินทรีย์ apoptotic และ เนื้อตาย เซลล์กระตุ้นวิถีคลาสสิกด้วยวิธีนี้

C1q เป็นส่วนหนึ่งของคอมเพล็กซ์ C1 ซึ่งประกอบด้วย C1q, C1r และ C1s คอมเพล็กซ์ C1 นี้ เมื่อเปิดใช้งานแล้ว จะทำให้เกิดความแตกแยก - การแยก - ของส่วนประกอบอื่น C4 เป็น C4a และ C4b C4b จับกับ C2 ซึ่งทำให้เกิดการแตกแยกของ C2 ไปใน C2a และ C2b ทำให้เกิด C4b2a ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่เรียกว่า C3 convertase สิ่งที่มีประโยชน์เกี่ยวกับเอ็นไซม์ก็คือ ชื่อของพวกมันมักจะอธิบายได้ง่าย และโชคดีที่เป็นเช่นนั้น จำได้ไหมว่าเส้นทางทั้ง 3 มาบรรจบกันที่ C3? นี่คือขั้นตอนนั้น

ทางเดินเล็กติน

พร้อมสำหรับเส้นทางที่สองหรือไม่? โชคดีสำหรับเรา ทางเดินเลคตินหรือทางเดินเลคตินที่จับกับแมนแนน มีความคล้ายคลึงกันในหลายๆ ทางกับทางเดินแบบคลาสสิก โมเลกุลที่กระตุ้นของเราในครั้งนี้คือโปรตีนที่เรียกว่าเลคตินที่จับกับมานแนน (MBL) MBL ผูกเฉพาะกับ กากน้ำตาล และน้ำตาลบางชนิดบนผิวเซลล์ของเชื้อโรค การผูกมัดถูกยับยั้งในเซลล์ของสัตว์มีกระดูกสันหลัง เนื่องจากการจัดเรียงน้ำตาลเหล่านี้ถูกครอบคลุมโดยกลุ่มน้ำตาลอื่น ๆ โดยหลักแล้ว กรดเซียลิก . เพื่อให้แน่ใจว่าทางเดินของเลคตินถูกกระตุ้นเมื่อมีเชื้อโรคเท่านั้น ในทำนองเดียวกันกับ C1q MBL เป็นส่วนหนึ่งของสารเชิงซ้อน - แมนแนนที่จับกับเลคตินคอมเพล็กซ์ - ซึ่งประกอบด้วยโมเลกุลเพิ่มเติมอีกสองโมเลกุล MASP-1 และ MASP-2 . หลังจากผูกมัด MBL complex กับพื้นผิวของเชื้อโรคแล้ว MASP-1 และ MASP-2 จะถูกกระตุ้นและแยก C4 และ C2 ออกเหมือนในทางเดินแบบคลาสสิก ดังที่กล่าวไว้ข้างต้น ทางเดินนี้ทำให้เกิดการก่อตัวของ C3 คอนเวอร์เตส ดังนั้นเราจึงเห็นว่าการบรรจบกันบน C3 นั้นมีความคล้ายคลึงกันกับเส้นทางทั้งสาม

เส้นทางทางเลือก

น่าเศร้าที่ชีววิทยาสามารถทำให้มันง่ายเกินไปสำหรับเราด้วยเส้นทางที่สามซึ่งเป็นเส้นทางอื่นที่ค่อนข้างแตกต่างจากอีกสองทาง เส้นทางทางเลือกนี้ เช่นเดียวกับความพิเศษในน้ำตก มีลักษณะเฉพาะตรงที่มีจุดประสงค์สองประการ ประการแรก เช่นเดียวกับเส้นทางทั้งหมด มันทำให้เกิดการกระตุ้นระบบเสริม แต่ยังทำหน้าที่เป็นวงจรขยายสัญญาณสำหรับทั้งทางเดินแบบคลาสสิกและเส้นทางเลคติน การเปิดใช้งานระบบเสริมผ่านวิถีทางเลือกมักเรียกว่ากลไกการขีดทับ เนื่องจากในสภาวะทางสรีรวิทยาปกติ วิถีทางเลือกจะรักษาระดับการกระตุ้นในพลาสมาในระดับต่ำเพื่อเฝ้าติดตามการบุกรุกของเชื้อโรค

ตลอดทั้งวันของคุณ C3 หมุนเวียนเพียงเล็กน้อย ไฮโดรไลซ์ ในรูปแบบ C3(H2O) เผยให้เห็นตำแหน่งการจับของโปรตีนที่เรียกว่าแฟคเตอร์ B เมื่อจับแล้ว แฟคเตอร์ B จะถูกแยกออกจากปัจจัยอื่น แฟคเตอร์ D ซึ่งสร้างสารเชิงซ้อน C3 แบบแปลงสภาพของเหลว C3(H)2O)Bb (เพื่อไม่ให้สับสนกับ C4b2b) C3 convertase นี้แยกโมเลกุลที่เราโปรดปราน C3 ออกเป็น C3a และ C3b ในทำนองเดียวกันกับโมเลกุล C4b ในวิถีแบบคลาสสิก C3b จับอย่างโควาเลนต์กับพื้นผิวใดๆ ที่ประกอบด้วย ไฮดรอกซิล และทำหน้าที่เป็นจุดเริ่มต้นสำหรับการสร้าง C3 convertase ใหม่ C3bBb

คุณอาจกำลังคิดว่า: วิธีการที่เป็นทางเลือกนั้นถูกเปิดใช้งานอย่างต่อเนื่องโดยไม่ทำลายเซลล์ของเราเอง? เหตุผลที่กลไกการติ๊กโอเวอร์นี้มีประสิทธิภาพมาก เพราะในเซลล์เจ้าบ้าน โมเลกุล C3b ที่ถูกผูกมัดจะถูกยับยั้งอย่างรวดเร็วโดยกองทัพของโมเลกุลที่เรียกว่า สารยับยั้งเสริม . โปรตีนเหล่านี้มีปฏิกิริยากับ C3b โดยทำหน้าที่ยับยั้งการก่อรูปของคอนเวอร์เตส หรือส่งเสริมความรวดเร็วของโปรตีน ความแตกแยก . สิ่งนี้ทำได้โดยกลไกต่างๆ: โมเลกุลบางตัว คอมพลีเมนต์รีเซพเตอร์ 1 (CR1) และโปรตีนที่จับกับเมมเบรนที่เรียกว่า แฟคเตอร์เร่งการสลายตัว (DAF หรือ CD55) แข่งขันกับแฟคเตอร์ B เพื่อจับกับ C3b และมีความสามารถในการ แทนที่ Bb จากคอนเวอร์เตสที่เกิดขึ้นแล้ว การก่อตัวยังสามารถยับยั้งได้โดยผ่าน a โปรตีเอสพลาสม่า , แฟกเตอร์ I พร้อมด้วยโปรตีนที่จับกับ C3b (ซึ่งสามารถทำหน้าที่เป็น ปัจจัยร่วม ) ซึ่งเมื่อรวมกันแล้ว ให้แยก C3b ออกจากรูปแบบที่ไม่ใช้งาน นั่นคือ iC3b

ปัจจัยอีกประการหนึ่ง ปัจจัย H ก็มีความโดดเด่นมากเช่นกันเมื่ออ่านบทความหรือบทความอื่นๆ รอบน้ำตก เนื่องจากความสามารถในการทำหน้าที่เป็นทั้งคู่แข่งสำหรับปัจจัย B เช่นเดียวกับ CR1 และเป็นปัจจัยร่วมสำหรับปัจจัย I ทำให้ ผู้เล่นหลักในแง่ของการยับยั้งการเติมเต็มในเซลล์เจ้าบ้าน

หลังจากอภิปรายถึงกลไกของการหยุดการทำงานของเซลล์เจ้าบ้าน จะเห็นได้ชัดเจนว่าถ้าเซลล์ขาดกลไกในการยับยั้ง เซลล์นั้นจะไม่มีเวลาง่ายๆ เซลล์แปลกปลอมขาดการยับยั้งที่เพียงพอของวิถีทางเลือก (โดยเฉพาะอย่างยิ่งเรซิดิวของกรดเซียลิกซึ่งมีสัมพรรคภาพสูงสำหรับแฟคเตอร์ H บนเซลล์ของสัตว์มีกระดูกสันหลัง) ดังนั้นจึงไม่สามารถยับยั้งการจับของ C3b และการสร้าง C3 คอนเวอร์เตสใหม่ได้ ดังนั้น เส้นทางทางเลือกจึงถูกเปิดใช้งาน

ตอนนี้เป็นเวลาที่ดีที่จะพูดถึงโมเลกุล Properdin (ถ้ามีชื่อมากพอที่จะจำ!!). Properdin ทำหน้าที่ในการทำให้ C3 convertase เสถียรของเส้นทางทางเลือกโดยสร้างคอมเพล็กซ์ที่เรียกว่า C3bBbP ซึ่งช่วยให้ใช้เวลานานขึ้น ครึ่งชีวิต. น่าใช้จัง!

หน้าที่ที่สองของทางเดินทางเลือก ซึ่งไม่มีอยู่จนถึงตอนเริ่มต้นของส่วนนี้คือ วงจรขยายสัญญาณ คุณยินดีที่รู้ว่ามันง่ายกว่าที่คิด! ลูปนั้นเปิดใช้งานโดยการสะสมของ C3b โดยไม่คำนึงถึงเส้นทางที่สร้างขึ้น และกระตุ้นการเปิดใช้งานเส้นทางทางเลือกเพิ่มเติมโดยน้ำตกที่อธิบายข้างต้น ดังนั้น C3b ใดๆ ที่ผลิตขึ้นโดยเป็นผลมาจากวิถีแบบคลาสสิกหรือเลกตินจะทำให้เกิดการกระตุ้นของวิถีทางเลือกในเวลาต่อมา ทำให้เกิดการกระตุ้นเพิ่มเติมของระบบคอมพลีเมนต์โดยรวมอย่างหลีกเลี่ยงไม่ได้

ผลลัพธ์ของระบบเสริม

ดังที่เราได้พูดคุยกัน เส้นทางทั้งสามนี้มาบรรจบกันที่ C3 ซึ่งจะสร้าง MAC ผ่านชุดของปฏิกิริยาที่อธิบายไว้ข้างต้น สิ่งที่เรายังไม่ได้พูดคุยกันคือสิ่งที่ MAC ทำได้จริง การก่อตัวและการแทรกซ้อนของสารเชิงซ้อนจำนวนมากเข้าไปในเยื่อหุ้มเซลล์สามารถทำให้เกิดเซลล์ได้ อะพอพโทซิส หรือเซลล์ สลายตัว เนื่องจากการไหลเข้าของของไหลที่ไหลเข้า. ในแง่พื้นฐาน มันทำในสิ่งที่ชื่อแนะนำ มันโจมตีเยื่อหุ้มเซลล์และทำให้เซลล์นั้นตายในที่สุด และในขณะที่เรากำลังพูดถึงผลกระทบที่แท้จริงของการเรียงซ้อนส่วนเติมเต็ม จำโมเลกุลสองโมเลกุลที่ดูเหมือนไม่ถูกใช้งาน C3a และ C5a ได้หรือไม่ โมเลกุลทั้งสองนี้เรียกว่าแอนาไฟลาทอกซิน (anaphylatoxins) ซึ่งหมายความว่าพวกมันมีกลไกการอักเสบที่มีศักยภาพ เช่น การรับเซลล์ฟาโกไซต์ การกระตุ้นเม็ดเลือดขาว เซลล์บุผนังหลอดเลือด แมสต์เซลล์ และ เกล็ดเลือด . C3b ยังทำหน้าที่เป็น opsonin ซึ่งหมายความว่าสามารถจับกับพื้นผิวของเชื้อโรคได้โดยตรงผ่านทางa ไทโอเอสเทอร์บอนด์ ทำให้เกิดอุบาย ดังนั้น หวังว่าหลังจากอ่านบทความที่สับสนและยาวนาน (เป็นที่ยอมรับ) นี้แล้ว จะเห็นได้ชัดว่าระบบเสริมมีความสำคัญเพียงใดในการทำให้เราปลอดภัยจากการบุกรุกของเชื้อโรค และด้วยเหตุดังกล่าว งานที่ทำให้งงงันในการเรียนรู้ชื่อที่น่าตื่นเต้นจริงๆ ของแต่ละน้ำตก อาจดูไม่ไร้ประโยชน์

บทสรุป

เราหวังว่าตอนนี้ระบบเสริมจะดูชัดเจนขึ้นเล็กน้อย และคุณจะได้เข้าใจบทบาทของระบบเสริมในระบบภูมิคุ้มกันของเรามากขึ้น หากมีประเด็นหรือคำสำคัญที่คุณต้องการชี้แจงหรือรวบรวม โปรดอ่านบทความอื่นๆ ของเราที่เกี่ยวกับภูมิคุ้มกันวิทยา และหากสิ่งนี้ทำให้คุณสนใจในน้ำตกที่ซับซ้อนและสลับซับซ้อนนี้ ให้มองหาเนื้อหาใหม่ในเร็วๆ นี้ ซึ่งเราจะพูดถึงผลกระทบที่อาจสร้างความเสียหายจากอุบัติเหตุในระบบ และวิธีที่ร่างกายของคุณตั้งเป้าที่จะป้องกันไม่ให้สิ่งนี้เกิดขึ้น!


  • Opsonization โดย C3b กำหนดเป้าหมายอนุภาคต่างประเทศสำหรับ phagocytosis
  • เคมีบำบัด โดย C5a ดึงดูดเซลล์ phagocytic ไปยังบริเวณที่เสียหาย
  • นี้ได้รับความช่วยเหลือจาก การซึมผ่านที่เพิ่มขึ้น ของเส้นเลือดฝอยที่อาศัยโดย C3a และ C5a.
  • องค์ประกอบเสริมในช่วงต้นก็มีความสำคัญเช่นกันสำหรับ ละลาย คอมเพล็กซ์แอนติเจนและแอนติบอดีช่วยในการแคแทบอลิซึมและการกำจัดออกจากร่างกาย ความล้มเหลวของฟังก์ชันนี้อาจนำไปสู่ความผิดปกติของภูมิคุ้มกันที่ซับซ้อน
  • สลายตัว ของเซลล์ที่เคลือบแอนติบอดี (ในบางกรณี การทำเช่นนี้ทำให้เกิดอันตรายมากกว่าการสลายแบบอาศัยการเติมเต็มที่ดีอาจทำให้เกิดความผิดปกติร้ายแรงเช่น
  • ส่งเสริมการสร้างแอนติบอดี การสลายตัวของ C3b จะสร้างชิ้นส่วน (C3d) ที่จับกับแอนติเจนที่เสริมการดูดซึมโดยเซลล์เดนไดรต์และเซลล์บี [ลิงก์ไปยังการสนทนาเกี่ยวกับการนำเสนอแอนติเจน]

(คอมเพล็กซ์ C3d . แอนติเจนจับกับตัวรับเดียวกันบนเซลล์ B ที่ไวรัส Epstein-Barr (EBV) ใช้เพื่อเข้าสู่เซลล์ B &mdash ซึ่งอาจทำให้เกิด mononucleosis และบางครั้งอาจเป็นมะเร็งต่อมน้ำเหลืองของ Burkitt)


ปัจจัยเสริมในการเสื่อมสภาพที่เกี่ยวข้องกับอายุ

งานศิลป์โดย Paula Gottlieb

บทสัมภาษณ์กับ Gregory Hageman, PhD

การเดินทางที่เริ่มต้นใต้ทะเล การศึกษาเบื้องต้นเกี่ยวกับการมองเห็นของสัตว์น้ำ ได้ปรากฏเป็นชุดของการเปิดเผยที่น่าตกใจซึ่งให้ความหวังใหม่แก่ผู้ที่เป็นโรคจอประสาทตาเสื่อมที่เกี่ยวข้องกับอายุ (AMD)Gregory Hageman ศาสตราจารย์ด้านจักษุวิทยาและวิทยาศาสตร์การมองเห็นที่ University of Iowa's Carver กล่าวว่า "ความรู้ที่เราได้รับในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา ซึ่งเกี่ยวข้องกับความเข้าใจของเราเกี่ยวกับพันธุศาสตร์และชีววิทยาของ AMD นั้นช่างเหลือเชื่อ วิทยาลัยแพทยศาสตร์.

ขณะนี้อยู่ระหว่างการศึกษาเกี่ยวกับพันธุศาสตร์และระบบภูมิคุ้มกันของสถาบันสุขภาพแห่งชาติมูลค่า 14.6 ล้านดอลลาร์, Hageman เริ่มต้นในการวิจัยที่จำเป็นต้องสวมครีบมากกว่าเสื้อคลุมแล็บ

“หลังจากสำเร็จการศึกษาจากมหาวิทยาลัยเซาเทิร์นแคลิฟอร์เนียในปี 1983 ฉันได้กำกับการวิจัยที่สถานีชีววิทยาทางทะเลบนเกาะ Catalina นอกชายฝั่งแคลิฟอร์เนียเป็นเวลาประมาณหกปี งานวิจัยที่น่าสนใจอย่างหนึ่งคือการศึกษาจุดตาบนไบรโอซัว สัตว์ทะเลตัวเล็ก ๆ ที่อาศัยอยู่ในอาณานิคม คล้ายกับปะการัง”

แต่ชีวิตอยู่ระหว่างดร.ฮาเกแมนกับพวกไบรโอโซน

“ฉันแต่งงานแล้ว และภรรยาของฉันพยายามจะอยู่ที่นั่น แต่มันเป็นสถานที่ที่ค่อนข้างเปลี่ยว และความจริงส่วนหนึ่งก็คือ ฉันต้องกลับมาสู่ความเป็นจริง ฉันเริ่มสนใจจุดตาของสัตว์เหล่านั้น และฉันก็บอกตัวเองว่าฉันคิดว่าดวงตาเป็นระบบที่ค่อนข้างเรียบร้อย”

ความหลงใหลนี้รวมกับโอกาสที่จะเข้าร่วมกลุ่มที่ภาควิชาจักษุวิทยาของ University of Southern California ส่งผลให้สิ่งที่ได้กลายเป็นการเดินทาง 20 ปีสำรวจการสูญเสียการมองเห็น. การรู้จักคนจำนวนมากที่เป็นโรค AMD ก็เป็นปัจจัยสำคัญในการตัดสินใจของ Dr. Hageman ที่จะให้ความสำคัญกับโรคนี้โดยเฉพาะ

ในปี 2548 นักวิจัยจากทีมของ Hageman ที่มหาวิทยาลัยไอโอวา ร่วมกับมหาวิทยาลัยโคลัมเบียและสถาบันมะเร็งแห่งชาติ กลายเป็นหัวข้อข่าวเมื่อพวกเขาเชื่อมโยงสองยีน เรียกว่า Complement Factor H และ Complement Factor B ด้วยความโน้มเอียงที่จะพัฒนา AMD.

เพื่ออธิบายว่าพวกเขาบรรลุข้อสรุปนี้ได้อย่างไร ดร. Hageman อาศัยของขวัญมากมายจากสายตาผู้บริจาคในโครงการวิจัยของเขา เขาให้เหตุผลว่าความเข้าใจที่ดีขึ้นของ drusen – การสะสมที่ผิดปกติที่พัฒนาในจุดชัดของบุคคลที่มี AMD — อาจนำไปสู่การระบุวิถีทางชีวภาพและยีนที่เกี่ยวข้องกับ AMD

“คนไม่มีโรคก็ไม่มีเงินฝาก” เขาพูดว่า. เริ่มต้นในปี 1988 “เราดำเนินตามแนวคิดที่ว่าถ้าเราสามารถระบุได้ว่าแหล่งสะสมเหล่านี้ทำมาจากอะไรหรือมาจากไหน ก็จะบอกเราบางอย่างเกี่ยวกับเส้นทางที่เกี่ยวข้องกับโรคนี้”

ประมาณ 15 ปีที่แล้ว Dr. Hageman และเพื่อนร่วมงานของเขาได้ค้นพบว่า drusen นั้นเต็มไปด้วยโปรตีนจากระบบคอมพลีเมนต์ ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของระบบภูมิคุ้มกัน

การกระตุ้นระบบคอมพลีเมนต์ "สร้างโปรตีนที่น่าเกลียดซึ่งหมายถึงการทำลายแบคทีเรีย เซลล์ที่ผิดปกติ และสิ่งต่างๆ เช่นนั้น" ดร. ฮาเกแมนกล่าว “แต่ในหลายโรค เช่น อัลไซเมอร์และโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง ซึ่งระบบนั้นไม่ได้รับการควบคุมอย่างเหมาะสม แท้จริงแล้วมันสร้างความเสียหายต่อเซลล์และเนื้อเยื่อที่แข็งแรงในร่างกายของตัวเองได้มากพอๆ กับที่ทำลายแบคทีเรียและสิ่งมีชีวิตอื่นๆ ที่ได้รับการออกแบบมา ฆ่า. เป็นการสังเกตว่าส่วนเสริมนั้นทำงานที่ด้านหลังของดวงตาในบุคคลที่มี AMD ซึ่งทำให้เราค้นพบยีนที่เกี่ยวข้องกับ AMD ตัวแรก”

Complement Factor H หรือเพียงแค่ CFH เป็นโปรตีนที่ควบคุมน้ำตกส่วนประกอบ การแปรผันในยีน CFH ถูกค้นพบว่ามีความสัมพันธ์อย่างมากและสำคัญมากกับความชอบใจในการพัฒนา AMD พบในกลุ่มศึกษาผู้ป่วยโรคนี้มากกว่าร้อยละ 50 "เราไม่เคยเห็นความสัมพันธ์ทางพันธุกรรมแบบนี้กับโรคใด ๆ มาก่อน" Hageman กล่าว

“โดยพื้นฐานแล้ว คุณสามารถจินตนาการถึงสถานการณ์ที่ Factor H ไม่ปิดเมื่อจำเป็นต้องปิด นำไปสู่ความเสียหายมากมายต่อเซลล์และเนื้อเยื่อที่แข็งแรง ในกรณีของ AMD ความเสียหายจะเกิดขึ้นกับจุดภาพชัดของคุณ ส่งผลให้เกิดการทำลายล้างและทำให้สูญเสียการมองเห็นตามมา” เขากล่าว

ต่อมา Dr. Hageman และเพื่อนร่วมงานของเขาพบความเชื่อมโยงระหว่าง AMD กับยีนเสริมอีกตัวหนึ่ง, Complement Factor B. คนอื่นๆ พบความเชื่อมโยงกับองค์ประกอบที่สามที่เรียกว่า C3 ซึ่งเป็นสมาชิกอีกคนหนึ่งของระบบเสริม

ตามที่ Dr. Hageman กล่าว เพื่อนร่วมงานของพวกเขาไม่ยอมรับทฤษฎีช่วงแรกๆ ที่เสนอโดยเขาและผู้ร่วมงานของเขาเกี่ยวกับ drusen และระบบส่วนประกอบเสริม ซึ่งเพื่อนร่วมงานของพวกเขาไม่ได้รับการยอมรับอย่างง่ายดายในช่วงหลายปีที่ผ่านมา เนื่องจากนักวิทยาศาสตร์เป็นอนุรักษ์นิยมโดยธรรมชาติ

“มันเป็นงานที่หนักหน่วงและยาวนาน สิบห้าปีที่แล้ว สิบปีที่แล้ว ผู้คนคิดว่าเราอยู่ในเกณฑ์ดี มีหลายครั้งที่ฉันคิดว่าจะออกจากสนามเพราะเพื่อนร่วมงานไม่เต็มใจที่จะยอมรับแนวคิดที่ว่าระบบเสริมมีบทบาทสำคัญในกระบวนการเกิดโรค”

“อย่างไรก็ตาม เมื่อสิ้นสุดวัน ฉันมองย้อนกลับไปและตระหนักว่ามันเป็นช่วงเวลาที่น่าตื่นเต้นอย่างยิ่ง และเป็นเรื่องดีที่ได้เป็นส่วนหนึ่งของการค้นพบที่สำคัญเช่นนี้ ฉันคิดว่าจากมุมมองทางวิทยาศาสตร์และคนธรรมดา เรามีความเข้าใจอย่างถ่องแท้เกี่ยวกับพันธุกรรมของโรคนี้”

ด้วยการระบุความสัมพันธ์ของความเสี่ยงต่อโรคกับปัจจัยเสริม H และ B บรรยากาศโดยรอบของ drusen และระบบภูมิคุ้มกันเปลี่ยนแปลงไป นี่หมายความว่าอาจมีการทดสอบทางพันธุกรรมหรือไม่?

"ฉันคิดว่าตอนนี้เรามีความรู้เพียงพอที่จะพัฒนาการทดสอบทางพันธุกรรมที่สมจริงและคาดการณ์ได้" ดร.ฮาจแมนกล่าว

เขาใช้การคาดการณ์ที่มีแดดจัดเช่นเดียวกันสำหรับการรักษา AMD “เป็นที่ชัดเจนว่าระบบเสริมกำลังมีบทบาทสำคัญใน AMD และฉันไม่คิดว่าหลายคนจะไม่เห็นด้วยในเวลานี้ ที่สำคัญสำหรับผู้ป่วยที่ทุกข์ทรมานจากสภาพที่เลวร้ายนี้มีกิจกรรมมากมายในปัจจุบันในการพัฒนายารักษาโรคที่จะควบคุมระบบเสริมอย่างเหมาะสม บริษัทยารายใหญ่ทุกแห่งกำลังดึงสารยับยั้งการเสริมต่างๆ ออกมา” เขาตั้งข้อสังเกตว่าบริษัทเช่น Potentia และ Alexion เป็นเพียงสองชื่อเท่านั้นที่เข้าสู่การต่อสู้ “กิจกรรมเหล่านี้ควรนำไปสู่การป้องกันและ/หรือชะลอการลุกลามของโรคในที่สุด”

ตามที่ Dr. Hageman กล่าว มียาที่ได้รับการพัฒนาขึ้นในอดีตสำหรับโรคอื่น ๆ และผู้คนกำลังดึงยาเหล่านี้ออกจากชั้นวาง Dr. Hageman ตั้งข้อสังเกตว่ายาที่เป็นตัวเลือกเหล่านี้จะต้องได้รับการทดสอบในการทดลองทางคลินิกที่เหมาะสมในอีกไม่กี่ปีข้างหน้า

“แน่นอนว่าฉันไม่ต้องการให้เกิดความรู้สึกว่ามันจะใช้เวลาตลอดไปก่อนที่จะมีการรักษาแบบใหม่ แต่แนวทางการกำกับดูแลนั้นยาวและซับซ้อน และจะต้องใช้เวลาหลายปีในการพัฒนา ทดสอบความปลอดภัย และแสดงประสิทธิภาพของสิ่งใหม่ๆ เหล่านี้ ยาเสพติด ขั้นตอนสำคัญอีกประการหนึ่งคือการบูรณาการการทดสอบทางพันธุกรรมเข้ากับการบำบัดรักษา” เขากล่าว

การค้นหาวิธีการรักษาใหม่ๆ ส่งผลให้เกิดโครงการล่าสุดของ Hageman บริษัทสตาร์ทอัพชื่อ Optherion, Inc. ซึ่งจะพัฒนาศักยภาพในการวินิจฉัยและการรักษา

การยับยั้งระบบเป็นเวลานานอาจไม่ใช่วิธีที่ดีที่สุด เนื่องจากจะเป็นการขัดขวางทั้งปัจจัยที่ไม่ดีและปัจจัยที่ดี ทีมของ Dr. Hageman ได้ระบุรูปแบบของ Factor H ที่สามารถปกป้องได้อย่างแข็งแกร่ง หากคุณมียีนป้องกันเหล่านี้ พวกมันสามารถป้องกันคุณจากการเสื่อมสภาพของเม็ดสีได้ดีมาก

กลยุทธ์ของ Optherion คือการใช้ประโยชน์จากแนวคิดนี้และส่งมอบโปรตีนที่ทำหน้าที่ปกป้องตัวเอง โดยการใส่โปรตีนที่ดีในร่างกายของบุคคลและแสดงออกตลอดเวลา หวังว่าแต่ละคนจะไม่เป็นโรคนี้

Hageman ช่วยก่อตั้ง Optherion นอกเหนือจากงานของเขาในไอโอวาในความพยายามที่จะให้ทันกับการพัฒนาที่รวดเร็ว

“สนามนี้ตื่นเต้นจนควบคุมไม่ได้ It is difficult to keep track of all that is happening,” he said. “This, however, is good news for AMD patients.”

“If I had this disease, I would be excited by all of the current activities. Things will move very quickly, and I think that’s the most important thing. This work is certainly the most important thing I’ve done in my life. To think that maybe in a few years we will have something preventative or at least therapeutic is tremendously rewarding.”

“The most important thing we can do now for all those who are afflicted will be to educate them about the complement system and the advancements in our understanding of the disease. Continued focus on the complement system will surely result in the development of therapies that will halt, delay and/or prevent the development and progression of this devastating condition!”


Complement activation

There are 3 pathways of complement activation (see figure Complement activation pathways):

Complement activation pathways

The classical, lectin, and alternative pathways converge into a final common pathway when C3 convertase (C3 con) cleaves C3 into C3a and C3b. Ab = antibody Ag = antigen C1-INH = C1 inhibitor MAC = membrane attack complex MASP = MBL-associated serine protease MBL = mannose-binding lectin. Overbar indicates activation.

Classical pathway components are labeled with a C and a number (eg, C1, C3), based on the order in which they were identified. Alternative pathway components are often lettered (eg, factor B, factor D) or named (eg, properdin).

Classical pathway activation is either

Antibody-dependent, occurring when C1 interacts with antigen-IgM or aggregated antigen-IgG complexes

Antibody-independent, occurring when polyanions (eg, heparin , protamine , DNA and RNA from apoptotic cells), gram-negative bacteria, or bound C-reactive protein reacts directly with C1

This pathway is regulated by C1 inhibitor (C1-INH). Hereditary angioedema is due to a genetic deficiency of C1-INH.

Lectin pathway activation is antibody-independent it occurs when mannose-binding lectin (MBL), a serum protein, binds to mannose, fucose, or NS-acetylglucosamine groups on bacterial cell walls, yeast walls, or viruses. This pathway otherwise resembles the classical pathway structurally and functionally.

Alternate pathway activation occurs when components of microbial cell surfaces (eg, yeast walls, bacterial cell wall lipopolysaccharide [endotoxin]) or immunoglobulin (eg, nephritic factor, aggregated IgA) cleave small amounts of C3. This pathway is regulated by properdin, factor H, and decay-accelerating factor (CD55).

The 3 activation pathways converge into a final common pathway when C3 convertase cleaves C3 into C3a and C3b (see figure Complement activation pathways). C3 cleavage may result in formation of the membrane attack complex (MAC), the cytotoxic component of the complement system. MAC causes lysis of foreign cells.

Factor I, with cofactors including membrane cofactor protein (CD46), inactivates C3b and C4b.


A Snapshot of the Innate Immune System

1.3.4.2 Complement

The complement system is a long-standing and crucial component of the innate immune system that involves over 30 membrane-bound and soluble proteins. Its origins can be traced back to phyla as evolutionary ancient as the sea urchin. The action of complement was first reported in the 19th century through the work of Buchner and colleagues, who described a heat-labile component of blood that showed bactericidal activity. Further work by researchers such as Jules Bordet and Paul Erlich built on these early observations and developed various, at times competing, theories regarding the combined action of this heat-labile component, which we now know as complement, and heat-stable components (which later turned out to be antibodies) from the blood in killing pathogens. Gradually a fuller picture of the complexity of the complement system was developed as the range of protein components and their precise roles and relationships to one another became apparent. It is now clear that the complement system serves a broad protective function to the host and contributes to a wide variety of defensive and immune-related functions.

At the basic level the broad functions of the complement system can be split into three areas: (1) the activation of inflammation (2) the opsonization (labeling) of pathogens and cells for clearance/destruction (3) the direct killing of target cells/microbes by lysis. Looking at these areas in more detail and considering some of the wider roles of complement show that the complement system has crucial functions to play in: the detection, recognition, and ultimate clearance or destruction of pathogens and foreign antigens the clearance of apoptotic cells and their debris stimulating phagocytosis by identifying and labeling targets through opsonization transporting, modifying and clearing antigen–antibody immune complexes influencing and modulating the nature of cell-mediated immune responses and promoting specific adaptive immune responses. There is also a darker side to the complement system. Inappropriately activated or insufficiently regulated complement can damage host tissues and cells, a process that can be enhanced by the action of autoantibodies that recognize self components of the host. The complement system has also been associated with the development of a number of rare autoinflammatory and autoimmune diseases that result from inappropriate or excessive activation of complement. These include neuromyelitis optica, atypical hemolytic uremic syndrome, and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. These conditions are often the result of rare genetic polymorphisms and their low rate of occurrence highlights the importance of complement, in that mutations in components of the complement system are not likely to be often compatible with long-term survival of the organism.

The complement system can be split into three separate enzymatic cascade pathways—the alternative, the lectin, and the classical—which are activated in this order and all converge on the production of a key complex known as the C3 convertase ( Fig. 1.7 ). I will discuss these pathways in more detail in Section 3.4.3, and in Section 5 . I will address the connectivity that the complement system provides between the innate and adaptive arms of the immune response.

รูปที่ 1.7 . The complement system.

A highly simplified representation of the three main activation cascades of the complement system, which converge on the production of a multiprotein complex that can function as a C3 convertase. The alternative pathway is presented on the left hand side, the classical pathway in the middle, and the lectin pathway on the right hand side. The identity of the C3 convertase, C4b2a, is shared for the classical and lectin pathway but it differs for the alternative pathway where it is C3bBb.


42.1 Innate Immune Response

ในตอนท้ายของส่วนนี้ คุณจะสามารถทำสิ่งต่อไปนี้ได้:

  • Describe physical and chemical immune barriers
  • Explain immediate and induced innate immune responses
  • Discuss natural killer cells
  • Describe major histocompatibility class I molecules
  • Summarize how the proteins in a complement system function to destroy extracellular pathogens

The immune system comprises both innate and adaptive immune responses. Innate immunity occurs naturally because of genetic factors or physiology it is not induced by infection or vaccination but works to reduce the workload for the adaptive immune response. Both the innate and adaptive levels of the immune response involve secreted proteins, receptor-mediated signaling, and intricate cell-to-cell communication. The innate immune system developed early in animal evolution, roughly a billion years ago, as an essential response to infection. Innate immunity has a limited number of specific targets: any pathogenic threat triggers a consistent sequence of events that can identify the type of pathogen and either clear the infection independently or mobilize a highly specialized adaptive immune response. For example, tears and mucus secretions contain microbicidal factors.

Physical and Chemical Barriers

Before any immune factors are triggered, the skin functions as a continuous, impassable barrier to potentially infectious pathogens. Pathogens are killed or inactivated on the skin by desiccation (drying out) and by the skin’s acidity. In addition, beneficial microorganisms that coexist on the skin compete with invading pathogens, preventing infection. Regions of the body that are not protected by skin (such as the eyes and mucus membranes) have alternative methods of defense, such as tears and mucus secretions that trap and rinse away pathogens, and cilia in the nasal passages and respiratory tract that push the mucus with the pathogens out of the body. Throughout the body are other defenses, such as the low pH of the stomach (which inhibits the growth of pathogens), blood proteins that bind and disrupt bacterial cell membranes, and the process of urination (which flushes pathogens from the urinary tract).

Despite these barriers, pathogens may enter the body through skin abrasions or punctures, or by collecting on mucosal surfaces in large numbers that overcome the mucus or cilia. Some pathogens have evolved specific mechanisms that allow them to overcome physical and chemical barriers. When pathogens do enter the body, the innate immune system responds with inflammation, pathogen engulfment, and secretion of immune factors and proteins.

Pathogen Recognition

An infection may be intracellular or extracellular, depending on the pathogen. All viruses infect cells and replicate within those cells (intracellularly), whereas bacteria and other parasites may replicate intracellularly or extracellularly, depending on the species. The innate immune system must respond accordingly: by identifying the extracellular pathogen and/or by identifying host cells that have already been infected. When a pathogen enters the body, cells in the blood and lymph detect the specific pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) on the pathogen’s surface. PAMPs are carbohydrate, polypeptide, and nucleic acid “signatures” that are expressed by viruses, bacteria, and parasites but which differ from molecules on host cells. The immune system has specific cells, described in Figure 42.2 and shown in Figure 42.3, with receptors that recognize these PAMPs. A macrophage is a large phagocytic cell that engulfs foreign particles and pathogens. Macrophages recognize PAMPs via complementary pattern recognition receptors (PRRs) . PRRs are molecules on macrophages and dendritic cells which are in contact with the external environment. A monocyte is a type of white blood cell that circulates in the blood and lymph and differentiates into macrophages after it moves into infected tissue. Dendritic cells bind molecular signatures of pathogens and promote pathogen engulfment and destruction. Toll-like receptors (TLRs) are a type of PRR that recognizes molecules that are shared by pathogens but distinguishable from host molecules. TLRs are present in invertebrates as well as vertebrates, and appear to be one of the most ancient components of the immune system. TLRs have also been identified in the mammalian nervous system.

ผลการปลดปล่อยไซโตไคน์

The binding of PRRs with PAMPs triggers the release of cytokines, which signal that a pathogen is present and needs to be destroyed along with any infected cells. A cytokine is a chemical messenger that regulates cell differentiation (form and function), proliferation (production), and gene expression to affect immune responses. At least 40 types of cytokines exist in humans that differ in terms of the cell type that produces them, the cell type that responds to them, and the changes they produce. One type of cytokine, interferon, is illustrated in Figure 42.4.

One subclass of cytokines is the interleukin (IL), so named because they mediate interactions between leukocytes (white blood cells). Interleukins are involved in bridging the innate and adaptive immune responses. In addition to being released from cells after PAMP recognition, cytokines are released by the infected cells which bind to nearby uninfected cells and induce those cells to release cytokines, which results in a cytokine burst.

A second class of early-acting cytokines is interferons, which are released by infected cells as a warning to nearby uninfected cells. One of the functions of an interferon is to inhibit viral replication. They also have other important functions, such as tumor surveillance. Interferons work by signaling neighboring uninfected cells to destroy RNA and reduce protein synthesis, signaling neighboring infected cells to undergo apoptosis (programmed cell death), and activating immune cells.

In response to interferons, uninfected cells alter their gene expression, which increases the cells’ resistance to infection. One effect of interferon-induced gene expression is a sharply reduced cellular protein synthesis. Virally infected cells produce more viruses by synthesizing large quantities of viral proteins. Thus, by reducing protein synthesis, a cell becomes resistant to viral infection.

Phagocytosis and Inflammation

The first cytokines to be produced are pro-inflammatory that is, they encourage inflammation , the localized redness, swelling, heat, and pain that result from the movement of leukocytes and fluid through increasingly permeable capillaries to a site of infection. The population of leukocytes that arrives at an infection site depends on the nature of the infecting pathogen. Both macrophages and dendritic cells engulf pathogens and cellular debris through phagocytosis. A neutrophil is also a phagocytic leukocyte that engulfs and digests pathogens. Neutrophils, shown in Figure 42.3, are the most abundant leukocytes of the immune system. Neutrophils have a nucleus with two to five lobes, and they contain organelles, called lysosomes, that digest engulfed pathogens. An eosinophil is a leukocyte that works with other eosinophils to surround a parasite it is involved in the allergic response and in protection against helminthes (parasitic worms).

Neutrophils and eosinophils are particularly important leukocytes that engulf large pathogens, such as bacteria and fungi. A mast cell is a leukocyte that produces inflammatory molecules, such as histamine, in response to large pathogens. A basophil is a leukocyte that, like a neutrophil, releases chemicals to stimulate the inflammatory response as illustrated in Figure 42.5. Basophils are also involved in allergy and hypersensitivity responses and induce specific types of inflammatory responses. Eosinophils and basophils produce additional inflammatory mediators to recruit more leukocytes. A hypersensitive immune response to harmless antigens, such as in pollen, often involves the release of histamine by basophils and mast cells.

Cytokines also send feedback to cells of the nervous system to bring about the overall symptoms of feeling sick, which include lethargy, muscle pain, and nausea. These effects may have evolved because the symptoms encourage the individual to rest and prevent the spreading of the infection to others. Cytokines also increase the core body temperature, causing a fever, which causes the liver to withhold iron from the blood. Without iron, certain pathogens, such as some bacteria, are unable to replicate this is called nutritional immunity.

ลิงค์การเรียนรู้

Watch this 23-second stop-motion video showing a neutrophil that searches for and engulfs fungus spores during an elapsed time of about 79 minutes.

เซลล์นักฆ่าธรรมชาติ

Lymphocytes are leukocytes that are histologically identifiable by their large, darkly staining nuclei they are small cells with very little cytoplasm, as shown in Figure 42.6. Infected cells are identified and destroyed by natural killer (NK) cells , lymphocytes that can kill cells infected with viruses or tumor cells (abnormal cells that uncontrollably divide and invade other tissue). T cells and B cells of the adaptive immune system also are classified as lymphocytes. T cells are lymphocytes that mature in the thymus gland, and B cells are lymphocytes that mature in the bone marrow. NK cells identify intracellular infections, especially from viruses, by the altered expression of major histocompatibility class (MHC) I molecules on the surface of infected cells. MHC I molecules are proteins on the surfaces of all nucleated cells, thus they are scarce on red blood cells and platelets which are non-nucleated. The function of MHC I molecules is to display fragments of proteins from the infectious agents within the cell to T cells healthy cells will be ignored, while “non-self” or foreign proteins will be attacked by the immune system. MHC II molecules are found mainly on cells containing antigens (“non-self proteins”) and on lymphocytes. MHC II molecules interact with helper T cells to trigger the appropriate immune response, which may include the inflammatory response.

An infected cell (or a tumor cell) is usually incapable of synthesizing and displaying MHC I molecules appropriately. The metabolic resources of cells infected by some viruses produce proteins that interfere with MHC I processing and/or trafficking to the cell surface. The reduced MHC I on host cells varies from virus to virus and results from active inhibitors being produced by the viruses. This process can deplete host MHC I molecules on the cell surface, which NK cells detect as “unhealthy” or “abnormal” while searching for cellular MHC I molecules. Similarly, the dramatically altered gene expression of tumor cells leads to expression of extremely deformed or absent MHC I molecules that also signal “unhealthy” or “abnormal.”

NK cells are always active an interaction with normal, intact MHC I molecules on a healthy cell disables the killing sequence, and the NK cell moves on. After the NK cell detects an infected or tumor cell, its cytoplasm secretes granules comprised of perforin , a destructive protein that creates a pore in the target cell. Granzymes are released along with the perforin in the immunological synapse. A granzyme is a protease that digests cellular proteins and induces the target cell to undergo programmed cell death, or apoptosis. Phagocytic cells then digest the cell debris left behind. เซลล์ NK มีการลาดตระเวนร่างกายอย่างต่อเนื่องและเป็นกลไกที่มีประสิทธิภาพในการควบคุมการติดเชื้อที่อาจเกิดขึ้นและป้องกันการลุกลามของมะเร็ง

เสริม

An array of approximately 20 types of soluble proteins, called a complement system , functions to destroy extracellular pathogens. Cells of the liver and macrophages synthesize complement proteins continuously these proteins are abundant in the blood serum and are capable of responding immediately to infecting microorganisms. The complement system is so named because it is complementary to the antibody response of the adaptive immune system. Complement proteins bind to the surfaces of microorganisms and are particularly attracted to pathogens that are already bound by antibodies. Binding of complement proteins occurs in a specific and highly regulated sequence, with each successive protein being activated by cleavage and/or structural changes induced upon binding of the preceding protein(s). After the first few complement proteins bind, a cascade of sequential binding events follows in which the pathogen rapidly becomes coated in complement proteins.

Complement proteins perform several functions. The proteins serve as a marker to indicate the presence of a pathogen to phagocytic cells, such as macrophages and B cells, and enhance engulfment this process is called opsonization . Certain complement proteins can combine to form attack complexes that open pores in microbial cell membranes. These structures destroy pathogens by causing their contents to leak, as illustrated in Figure 42.7.


Complement activation

There are 3 pathways of complement activation (see figure Complement activation pathways):

Complement activation pathways

The classical, lectin, and alternative pathways converge into a final common pathway when C3 convertase (C3 con) cleaves C3 into C3a and C3b. Ab = antibody Ag = antigen C1-INH = C1 inhibitor MAC = membrane attack complex MASP = MBL-associated serine protease MBL = mannose-binding lectin. Overbar indicates activation.

Classical pathway components are labeled with a C and a number (eg, C1, C3), based on the order in which they were identified. Alternative pathway components are often lettered (eg, factor B, factor D) or named (eg, properdin).

Classical pathway activation is either

Antibody-dependent, occurring when C1 interacts with antigen-IgM or aggregated antigen-IgG complexes

Antibody-independent, occurring when polyanions (eg, heparin , protamine , DNA and RNA from apoptotic cells), gram-negative bacteria, or bound C-reactive protein reacts directly with C1

This pathway is regulated by C1 inhibitor (C1-INH). Hereditary angioedema is due to a genetic deficiency of C1-INH.

Lectin pathway activation is antibody-independent it occurs when mannose-binding lectin (MBL), a serum protein, binds to mannose, fucose, or NS-acetylglucosamine groups on bacterial cell walls, yeast walls, or viruses. This pathway otherwise resembles the classical pathway structurally and functionally.

Alternate pathway activation occurs when components of microbial cell surfaces (eg, yeast walls, bacterial cell wall lipopolysaccharide [endotoxin]) or immunoglobulin (eg, nephritic factor, aggregated IgA) cleave small amounts of C3. This pathway is regulated by properdin, factor H, and decay-accelerating factor (CD55).

The 3 activation pathways converge into a final common pathway when C3 convertase cleaves C3 into C3a and C3b (see figure Complement activation pathways). C3 cleavage may result in formation of the membrane attack complex (MAC), the cytotoxic component of the complement system. MAC causes lysis of foreign cells.

Factor I, with cofactors including membrane cofactor protein (CD46), inactivates C3b and C4b.



ความคิดเห็น:

  1. Martinek

    เราต้องดู !!!

  2. Mainchin

    Only today I thought, but it's true, if you don't think about it, then you may not understand the essence and not get the desired result.

  3. Mitchell

    ทำผิดพลาด เราต้องหารือกัน เขียนถึงฉันใน PM มันคุยกับคุณ

  4. Skah

    I am firmly convinced that you are wrong. Time will show.

  5. Stephenson

    I can offer you to visit the website where there are many articles on this matter.



เขียนข้อความ